Biologia per il liceo/Il ciclo cellulare/Sintesi

Introduzione alla divisione cellulare

Ogni organismo che si riproduce sessualmente, incluso l'essere umano, inizia la vita come una singola cellula fecondata chiamata zigote. Miliardi di divisioni cellulari controllate permettono a quello zigote di svilupparsi in un organismo complesso e pluricellulare. Anche in un individuo adulto, la divisione cellulare rimane essenziale per la crescita, la riparazione e la rigenerazione dei tessuti.

La divisione cellulare è un processo finemente regolato; un fallimento in questa regolazione può avere conseguenze gravissime, come il cancro. Per gli organismi unicellulari, invece, la divisione cellulare è il loro principale metodo di riproduzione.

DNA, geni e cromosomi

La continuità della vita si basa sulla riproduzione delle cellule attraverso il ciclo cellulare, una sequenza ordinata di eventi che porta una cellula madre a dividersi in due cellule figlie geneticamente identiche.

DNA genomico

Il genoma di una cellula è l'insieme di tutto il suo DNA.

• Nei procarioti, il genoma è tipicamente una singola molecola di DNA circolare a doppio filamento, localizzata in una regione chiamata nucleoide. Possono essere presenti anche piccoli anelli di DNA extra, i plasmidi, che possono essere scambiati tra batteri e conferire vantaggi, come la resistenza agli antibiotici.

I procarioti, come i batteri, hanno un singolo cromosoma circolare nel nucleoide e possono avere plasmidi.

• Negli eucarioti, il genoma è composto da diverse molecole di DNA lineare a doppio filamento. Ogni molecola è organizzata in una struttura chiamata cromosoma.

Le cellule del corpo umano (cellule somatiche) hanno 46 cromosomi e sono diploidi (designate come 2n), perché contengono due set di cromosomi, uno ereditato da ciascun genitore. I gameti (spermatozoi e ovuli) sono invece aploidi (n), contenendo un solo set di 23 cromosomi.

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  Struttura di un cromosoma duplicato.
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  Modello di impacchettamento del cromosoma.
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  Struttura della cromatina.
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  Cromosomi omologhi, prima e dopo la duplicazione.

Dalla fecondazione si origina uno zigote diploide con coppie di cromosomi corrispondenti, chiamati cromosomi omologhi. I cromosomi omologhi hanno la stessa lunghezza e portano gli stessi geni (le unità funzionali che determinano le caratteristiche) nelle stesse posizioni (locus). Tuttavia, le versioni di un gene (alleli) ereditate dai due genitori possono essere diverse, e questa diversità è alla base della variazione individuale all'interno di una specie. I cromosomi sessuali X e Y sono un'eccezione, poiché portano geni differenti.

Le 23 coppie di cromosomi omologhi in una cellula somatica umana maschile.

Struttura e compattazione cromosomica eucariotica

Il DNA di una cellula umana, se srotolato, sarebbe lungo circa due metri. Per poter entrare in un nucleo di pochi micrometri, deve essere estremamente compattato. Questo processo avviene in più livelli: 1. Il DNA si avvolge attorno a un nucleo di otto proteine chiamate istoni, formando una struttura "a collana di perle". Ogni "perla" è un nucleosoma. L'insieme di DNA e istoni è chiamato cromatina. 2. I nucleosomi si avvolgono ulteriormente in una fibra di cromatina più spessa (30 nm). 3. Altre proteine fibrose impacchettano questa fibra in anse sempre più compatte, fino a formare il cromosoma condensato visibile durante la divisione cellulare.

Livelli di compattazione del DNA: dalla doppia elica al cromosoma condensato.

Prima della divisione, il DNA viene replicato. Ogni cromosoma replicato è quindi composto da due copie identiche, chiamate cromatidi fratelli, unite in una regione chiamata centromero.

Il ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è la sequenza di crescita e divisione di una cellula, e si suddivide in due fasi principali:

• L'interfase: la fase di crescita e preparazione, in cui il DNA viene replicato.
• La fase mitotica: la fase in cui il DNA replicato e il citoplasma vengono divisi per formare due cellule figlie.

Schema del ciclo cellulare, con l'interfase (G1, S, G2) e la fase mitotica (mitosi e citochinesi).

Interfase

L'interfase è il periodo più lungo del ciclo cellulare e si suddivide in tre sottofasi:

• Fase G1 (Primo Gap): La cellula cresce, accumula i mattoni per la sintesi del DNA e riserve energetiche. È una fase di intensa attività biochimica.
• Fase S (Sintesi): Avviene la replicazione del DNA. Ogni cromosoma viene duplicato, formando i cromatidi fratelli. Anche il centrosoma (che organizzerà i microtubuli durante la mitosi) viene duplicato.
• Fase G2 (Secondo Gap): La cellula continua a crescere, ripristina le riserve energetiche e sintetizza le proteine necessarie per la mitosi. Gli organelli vengono duplicati e il citoscheletro smantellato.

La fase mitotica

Questa fase comprende due processi distinti ma coordinati: 1. Mitosi (o Cariocinesi): La divisione del nucleo e la separazione dei cromosomi duplicati. 2. Citochinesi (o Citodieresi): La divisione del citoplasma per formare due cellule figlie separate.

Mitosi (cariocinesi)

La mitosi è un processo continuo suddiviso convenzionalmente in cinque fasi per descriverne gli eventi chiave.

Le fasi della mitosi, dalla profase alla telofase, seguita dalla citochinesi.

• Profase:
  • I cromosomi si condensano e diventano visibili.
  • L'involucro nucleare e il nucleolo iniziano a dissolversi.
  • I centrosomi migrano ai poli opposti della cellula.
  • Inizia a formarsi il fuso mitotico, una struttura di microtubuli.
• Prometafase:
  • L'involucro nucleare scompare completamente.
  • Sui centromeri dei cromosomi si forma una struttura proteica, il cinetocore.
  • I microtubuli del fuso si legano ai cinetocori.

Durante la prometafase, i microtubuli del fuso si attaccano ai cinetocori dei cromosomi.

• Metafase:
  • I cromosomi, ora al massimo della loro condensazione, vengono allineati al centro della cellula, su un piano immaginario chiamato piastra metafasica (o equatoriale).
• Anafase:
  • Le proteine che tengono uniti i cromatidi fratelli vengono degradate.
  • I cromatidi fratelli si separano e vengono trascinati verso i poli opposti della cellula dai microtubuli del fuso. Ogni cromatide è ora considerato un cromosoma singolo.
• Telofase:
  • I cromosomi raggiungono i poli opposti e iniziano a decondensarsi.
  • Il fuso mitotico si disassembla.
  • Attorno a ciascun set di cromosomi si riforma un involucro nucleare.

Citochinesi (citodieresi)

La citochinesi è la divisione fisica del citoplasma e avviene in modo diverso nelle cellule animali e vegetali.

• Nelle cellule animali, un anello contrattile di actina si forma all'equatore della cellula e si stringe, creando un solco di scissione che "strozza" la cellula fino a dividerla in due.
• Nelle cellule vegetali, data la presenza della parete cellulare rigida, vescicole prodotte dall'apparato di Golgi si fondono al centro della cellula per formare una piastra cellulare. Questa piastra cresce verso l'esterno fino a fondersi con la parete cellulare esistente, separando le due cellule figlie.

Confronto tra la citochinesi in una cellula animale (tramite solco di scissione) e in una cellula vegetale (tramite piastra cellulare).

La fase G0

Non tutte le cellule si dividono continuamente. Alcune entrano in uno stato di riposo chiamato fase G0, uscendo temporaneamente o permanentemente dal ciclo cellulare. Una cellula può entrare in G0 per mancanza di nutrienti o segnali di crescita. Cellule altamente specializzate, come i neuroni maturi e le cellule del muscolo cardiaco, rimangono in G0 per tutta la vita dell'organismo.

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  Sequenza di una cellula in mitosi
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  Schema del ciclo cellulare animale
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  Cellula in profase (microscopia a fluorescenza)
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  Cellula in metafase
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  Cellula in anafase
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  Cellula in telofase
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  Schema della citochinesi

Il controllo del ciclo cellulare

La durata del ciclo cellulare varia enormemente a seconda del tipo di cellula e delle condizioni. Nelle cellule umane in rapida divisione, dura circa 24 ore. La progressione attraverso il ciclo è strettamente controllata da meccanismi interni ed esterni.

Regolazione da eventi esterni

La divisione cellulare può essere innescata o inibita da segnali esterni, come:

• Ormoni della crescita (es. HGH), che la promuovono.
• Disponibilità di nutrienti.
• Morte di cellule vicine, che stimola la rigenerazione.
• Densità cellulare: l'affollamento di cellule tende a inibire ulteriori divisioni.

Regolamentazione dei checkpoint interni

Per garantire che la divisione avvenga correttamente, esistono tre principali checkpoint (punti di controllo) interni in cui il ciclo può essere fermato se le condizioni non sono favorevoli.

I tre principali checkpoint del ciclo cellulare: G1, G2 e M.

• Checkpoint G1: È il principale punto di decisione. Controlla che la cellula sia abbastanza grande, abbia sufficienti riserve e che il DNA non sia danneggiato. Se non supera questo controllo, la cellula può entrare in G0.
• Checkpoint G2: Controlla che tutto il DNA sia stato replicato correttamente e senza danni prima di entrare in mitosi.
• Checkpoint M (o dello spindolo): Si assicura che tutti i cromosomi siano correttamente attaccati al fuso mitotico prima che i cromatidi fratelli si separino (anafase).

Molecole regolatrici del ciclo cellulare

La progressione attraverso i checkpoint è governata da due gruppi di proteine:

• Regolatori positivi: Promuovono l'avanzamento del ciclo. I più importanti sono le cicline e le chinasi ciclina-dipendenti (Cdk). Le Cdk sono enzimi che attivano altre proteine tramite fosforilazione, ma sono attive solo quando legate a una specifica ciclina. La concentrazione delle cicline varia ciclicamente, determinando l'attivazione dei complessi Cdk/ciclina nei momenti giusti.

I livelli delle diverse cicline fluttuano durante il ciclo cellulare, regolando i passaggi chiave.

• Regolatori negativi: Bloccano il ciclo cellulare se vengono rilevati problemi. Le proteine chiave sono:
  • p53: Monitora i danni al DNA. Se rileva un danno, arresta il ciclo in G1 per permettere la riparazione. Se il danno è irreparabile, induce l'apoptosi (morte cellulare programmata).
  • Proteina del retinoblastoma (Rb): Inibisce i fattori di trascrizione necessari per la fase S. Viene inattivata (tramite fosforilazione) quando la cellula è pronta a dividersi.
  • p21: Attivata da p53, blocca i complessi Cdk/ciclina, imponendo l'arresto del ciclo.

Cancro e ciclo cellulare

Il cancro è una malattia causata da una divisione cellulare incontrollata. Inizia quando una mutazione genetica produce una proteina difettosa coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare. L'accumulo di mutazioni in più geni regolatori porta le cellule a ignorare i segnali di arresto, proliferando senza controllo e formando un tumore.

Nel cancro, l'equilibrio tra divisione cellulare e apoptosi è alterato, portando a una crescita incontrollata.

• Proto-oncogeni: Sono geni che codificano per regolatori positivi (come cicline e Cdk). Una loro mutazione può creare un oncogene, una versione iperattiva del gene che spinge la cellula a dividersi costantemente (come un "acceleratore bloccato").
• Geni oncosoppressori: Codificano per regolatori negativi (come p53 e Rb). Una loro mutazione inattivante è come avere i "freni rotti": la cellula perde la capacità di fermare il ciclo in caso di problemi. Il gene p53 è mutato in oltre il 50% di tutti i tumori umani.

Il ruolo della proteina p53 nel monitorare i danni al DNA e nell'indurre la riparazione o l'apoptosi.

La divisione cellulare procariotica

I procarioti (batteri) si riproducono tramite un processo più semplice e veloce chiamato fissione binaria, che è anche il loro metodo di riproduzione. Il processo, che porta a due cellule figlie identiche, prevede: 1. La replicazione del singolo cromosoma circolare di DNA, a partire da un punto detto origine della replicazione. 2. Le due copie del cromosoma si attaccano a punti diversi della membrana plasmatica. 3. La cellula si allunga, separando le due molecole di DNA. 4. Una proteina chiamata FtsZ forma un anello al centro della cellula, che dirige la formazione di un setto (una nuova parete) che divide la cellula in due.

Fasi della fissione binaria in un batterio.

Schema semplificato della fissione binaria.