Chimica organica per il liceo/Acidi carbossilici e nitrili/Approfondimenti

20.3: Acidi biologici e l'equazione di Henderson-Hasselbalch

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: Identificare la forma che gli acidi carbossilici assumono all'interno delle cellule viventi. Utilizzare l'equazione di Henderson-Hasselbalch per calcolare le percentuali di acido dissociato ([A⁻]) e indissociato ([HA]) in una soluzione, dati il valore di pKa dell'acido e il pH della soluzione. Spiegare perché gli acidi carbossilici cellulari sono sempre indicati con il nome del loro anione.

Parole chiave

Assicurati di poter definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: Equazione di Henderson-Hasselbalch pH fisiologico

Questa sezione discute la dissociazione degli acidi carbossilici nelle cellule viventi e nelle soluzioni tamponate, sottolineando la relazione tra livelli di dissociazione, pH e ${\ce {pK_a}}$. Utilizzando l'equazione di Henderson-Hasselbalch, è possibile calcolare le percentuali di acidi dissociati e non dissociati. A pH fisiologico (circa 7,3), gli acidi carbossilici si presentano principalmente nella loro forma deprotonata, pertanto vengono spesso indicati con i loro nomi anionici, come acetato anziché acido acetico.

Acidi carbossilici in soluzioni tamponate

A causa della natura acida degli acidi carbossilici, il loro livello di dissociazione è direttamente correlato al pH della soluzione.

• In condizioni acide (pH basso), gli acidi carbossilici sono quasi completamente indissociati ed esistono principalmente nella loro forma protonata (${\ce {RCOOH}}$).
• In condizioni basiche (pH elevato), gli acidi carbossilici si dissociano quasi completamente nella loro forma carbossilata deprotonata (${\ce {RCOO^-}}$).

Poiché l'ambiente all'interno di una cellula vivente è un tampone acquoso con un pH quasi neutro ≈ 7,3 (a volte indicato come pH fisiologico), in quale forma esistono gli acidi carbossilici? Una parte importante per rispondere a questa domanda risiede nell'equazione di Henderson-Hasselbalch:

${\ce {pH=pK_{a}\ +log({\frac {[concentrazione\ della\ base\ coniugata]}{[concentrazione\ di\ acido\ debole]}})}}$

Questa equazione mostra che la quantità di dissociazione in un acido carbossilico è correlata al pH della soluzione e al ${\ce {pK_a}}$ dell'acido. In particolare, l'equazione di Henderson-Hasselbalch mostra che quando la concentrazione di un acido carbossilico è uguale alla concentrazione del carbossilato, il pH della soluzione è uguale al ${\ce {pK_a}}$ dell'acido. Inoltre, l'equazione di Henderson-Hasselbalch consente di calcolare il pH della soluzione quando sono noti il ${\ce {pK_a}}$ dell'acido e le concentrazioni dell'acido carbossilico e del carbossilato.

Esempio

Qual è il pH di una soluzione tampone acquosa composta da 30 mM di acido acetico e 40 mM di acetato di sodio? Il ${\ce {pK_a}}$ dell'acido acetico è 4,8.

Soluzione

Questa è un'applicazione diretta dell'equazione di Henderson-Hasselbalch: ${\ce {pH=pK_{a}\ +log({\frac {[concentrazione\ della\ base\ coniugata]}{[concentrazione\ di\ acido\ debole]}})}}$

Il rapporto tra base e acido è 40/30, ovvero 1,33. Pertanto, sostituendo questi valori e il ${\ce {pK_a}}$ si ottiene:

${\ce {pH=4.8+\log(40/30)=4.8+\log(1.33)=4.8+0.125=4.9}}$

L'equazione di Henderson-Hasselbalch è particolarmente utile per determinare lo stato di protonazione di diversi gruppi funzionali di biomolecole in condizioni di pH fisiologico. Questo viene fatto partendo dal presupposto che la concentrazione della biomolecola sia piccola rispetto alla concentrazione dei componenti del tampone. (La composizione effettiva di un tampone fisiologico è complessa, ma si basa principalmente sugli acidi fosforico e carbonico).

L'acido aspartico è un amminoacido con un gruppo funzionale di tipo acido carbossilico come parte della sua catena laterale. Quando l'acido aspartico costituisce un residuo amminoacidico di una proteina in una cellula umana, la sua catena laterale è a pieno contatto con il tampone fisiologico. In quale stato si trova il gruppo funzionale della catena laterale: nello stato protonato (un acido carbossilico) o nello stato deprotonato (uno ione carbossilato)?

20.3 aspartic acid

Utilizzando il pH del tampone di 7,3 e una stima approssimativa di ${\ce {pK_a}}$ = 5 per la catena laterale dell'acido carbossilico, scopriamo che il rapporto tra carbossilato e acido carbossilico è di circa 200 a 1. L'acido carbossilico è quasi completamente ionizzato rispetto al carbossilato all'interno della cellula. Questo risultato si estende a tutti gli altri gruppi carbossilici presenti nelle biomolecole naturali o nelle molecole dei farmaci. Nell'ambiente fisiologico, gli acidi carbossilici sono quasi completamente deprotonati. Infatti, gli acidi carbossilici cellulari sono spesso indicati con il nome del loro anione. Quindi, anziché acido piruvico, acido acetico o acido lattico, vengono chiamati piruvato, acetato o lattato.

20.3 aspartate

Utilizzando lo stesso processo, l'equazione di Henderson-Hasselbalch può essere utilizzata anche per determinare lo stato di protonazione degli acidi carbossilici in soluzioni tamponate ad altri livelli di pH.

${\ce {pH=pK_{a}\ +log({\frac {[carbossilato]}{[acido\ carbossilico]}})}}$

${\ce {7,3=5\ +log({\frac {[carbossilato]}{[acido\ carbossilico]}})}}$

${\ce {2,3=\ log({\frac {[carbossilato]}{[acido\ carbossilico]}})}}$

${\ce {199=\ {\frac {[carbossilato]}{[acido\ carbossilico]}}}}$

Pertanto, a pH fisiologico, l'anione carbossilato si trova a una concentrazione 199 volte superiore a quella dell'acido carbossilico protonato. Naturalmente, una variazione del pH altera questo rapporto.

Esercizio

Qual è il rapporto tra ione acetato e acido acetico neutro quando una piccola quantità di acido acetico (${\ce {pK_a}}$ = 4,8) viene disciolta in un tampone a pH=2,8? pH=3,8? pH=4,8? pH=5,8? pH=6,8?

Risposta

Utilizziamo l'equazione di Henderson-Hasselbalch e sia X il rapporto base/acido.

• pH = 2,8: ${\ce {2.8=4.8+\log(X)}}$ → ${\ce {X = 0.01}}$ (rapporto 0,01 a 1)
• pH = 3,8: il rapporto è 0,10 a 1
• pH = 4,8: il rapporto è 1 a 1
• pH = 5,8: il rapporto è 10 a 1
• pH = 6,8: il rapporto è 100 a 1

Chimica dei nitrili

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: Discutere, in dettaglio, la preparazione dei nitrili: Scrivere un'equazione per illustrare la formazione di un nitrile tramite l'attacco nucleofilo dello ione cianuro su un alogenuro alchilico. Scrivere un'equazione per illustrare la formazione di un nitrile tramite la disidratazione di un'ammide primaria. Identificare il prodotto formato quando un'ammide primaria viene trattata con ${\ce {SOCl2}}$, ${\ce {P2O5}}$, o ${\ce {POCl3}}$. Identificare l'ammide primaria, i reagenti, o entrambi, necessari per preparare un dato nitrile tramite una reazione di disidratazione. Scrivere un meccanismo dettagliato per la disidratazione di un'ammide primaria con cloruro di tionile. Discutere, in dettaglio, le reazioni dei nitrili: Scrivere un'equazione per descrivere l'idrolisi (acida o basica) di un nitrile. Scrivere i meccanismi dettagliati per l'idrolisi acida e basica dei nitrili. Identificare i prodotti formati dall'idrolisi (acida o basica) di un dato nitrile. Identificare il nitrile, i reagenti, o entrambi, necessari per ottenere un dato acido carbossilico da una reazione di idrolisi. Scrivere un'equazione per descrivere la riduzione di un nitrile per ottenere un'ammina primaria. Identificare il prodotto formato dalla riduzione di un dato nitrile con idruro di litio e alluminio. Identificare il nitrile, i reagenti, o entrambi, necessari per preparare una data ammina tramite riduzione diretta. Scrivere un meccanismo dettagliato per la riduzione di un nitrile ad ammina primaria usando idruro di litio e alluminio. Fornire un esempio della riduzione di un nitrile con diisobutilalluminio idruro (DIBALH). Scrivere un'equazione per illustrare la reazione di un nitrile con un reattivo di Grignard. Identificare il prodotto formato dalla reazione di un dato nitrile con un dato reattivo di Grignard. Identificare il nitrile, il reattivo di Grignard, o entrambi, necessari per preparare un dato chetone. Scrivere un meccanismo dettagliato per la reazione di un nitrile con un reattivo di Grignard.

Note di studio

Per poter comprendere la forza motrice dietro le reazioni dei nitrili, è necessario riconoscere la polarità di questo gruppo. Nitriles - the polarity of this group Ci si può quindi aspettare di vedere somiglianze tra il comportamento del gruppo nitrile e quello del gruppo carbonile, ugualmente polarizzato. Similarities between the nitrile group and the polarized carbonyl group

Proprietà dei Nitrili

La struttura elettronica dei nitrili è molto simile a quella di un alchino, con la differenza principale che è la presenza di un doppietto elettronico solitario sull'azoto. Sia il carbonio che l'azoto sono ibridizzati sp, il che lascia entrambi con due orbitali p che si sovrappongono per formare i due legami π nel triplo legame. L'angolo di legame ${\ce {R-C-N}}$ in un nitrile è di 180°, il che conferisce al gruppo funzionale una forma lineare.

Nitrile functional group have a linear shape

Il doppietto elettronico solitario sull'azoto di un nitrile è contenuto in un orbitale ibrido sp. Il carattere s al 50% di un orbitale ibrido sp rende il doppietto elettronico più vicino al nucleo e quindi meno basico rispetto ai doppietti solitari su un azoto ibridizzato ${\ce {sp^3}}$ (carattere s al 25%) presente in composti come le ammine.

Propanenitrile vs propyl - pKb

La presenza di un azoto elettronegativo rende i nitrili molecole molto polari. Di conseguenza, i nitrili tendono ad avere punti di ebollizione più alti rispetto a molecole di dimensioni simili e la loro natura polare ne favorisce la solubilità in acqua.

The presence of an electronegative nitrogen causes nitriles to be very polar molecules

Nitriles tend to have higher boiling points than molecules with a similar size

Nitrili di Interesse

Un'applicazione molto comune dei nitrili è nella Gomma Nitrilica, un copolimero sintetico di acrilonitrile e butadiene. Questa gomma è altamente resistente agli agenti chimici ed è usata per produrre guanti protettivi, tubi e guarnizioni.

Nitrile rubber is a synthetic copolymer of acrylonitrile and butadiene

L'Amigdalina è una molecola naturale presente in alcune piante per proteggersi da erbivori e insetti. Agendo come una sorta di pesticida naturale, l'amigdalina si degrada per rilasciare il velenoso Cianuro di Idrogeno (${\ce {HCN}}$) quando il materiale vegetale viene masticato.

Amygdalin is a naturally occurring molecule contained by certain plants

Esistono anche diverse molecole contenenti nitrili con usi medicinali, come la Ciamemazina (un farmaco antipsicotico) e il Citalopram (un antidepressivo tra i più prescritti negli Stati Uniti).

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Preparazione dei Nitrili

Formazione di un Nitrile da un Aldeide o Chetone

L'addizione di cianuro (${\ce {-:C#N}}$) a un'aldeide o a un chetone forma una cianidrina.

Formation of a Nitrile from an Aldehyde or Ketone

Sostituzione Nucleofila (${\ce {S_N2}}$)

I nitrili si formano tramite una reazione ${\ce {S_N2}}$ tra alogenuri alchilici primari e secondari e cianuro di sodio. Gli alogenuri terziari e arilici non possono essere utilizzati per questa reazione.

Nitriles are formed by an SN2 reaction

Disidratazione di Ammidi Primarie

Le ammidi primarie possono essere convertite in nitrili per disidratazione con cloruro di tionile (${\ce {SOCl2}}$) o altri agenti disidratanti come ${\ce {P2O5}}$ o ${\ce {POCl3}}$.

Formation of a Nitrile from a 1o Amide

Meccanismo con Cloruro di Tionile

Il meccanismo inizia con l'attacco nucleofilo del doppietto solitario dell'azoto ammidico sullo zolfo del cloruro di tionile, formando un'immina protonata. Seguono diversi passaggi che culminano in una reazione di eliminazione di tipo E2, con perdita di anidride solforosa (${\ce {SO2}}$) e ione cloruro, per produrre il nitrile.

1. Passo 1: Attacco nucleofilo sul cloruro di tionile.

   

   Step 1 -Nucleophilic attack on thionyl chloride

2. Passo 2: Eliminazione del gruppo uscente (cloruro) per riformare il doppio legame S=O.

   

   Step 2 - Leaving group removal to reform the thionyl bond

3. Passo 3: Deprotonazione dell'immina.

   

   Step 3 - Deprotonation

4. Passo 4: Reazione di tipo E2 per formare il nitrile.

   

   Step 4 - E2-like reaction to form a nitrile

Reazioni dei Nitrili

I nitrili sono analoghi ai gruppi carbonilici: contengono legami π, sono fortemente polarizzati e hanno carboni elettrofili.

Reactions of Nitriles

Questa elettrofilicità è evidente confrontando le mappe di potenziale elettrostatico di un alchene, un'aldeide e un nitrile. Il carbonio del nitrile ha una parziale carica positiva, che lo rende suscettibile all'attacco di nucleofili.

Electrostatic potential maps of an alkene, an aldehyde and a nitrile

Il triplo legame di un nitrile reagisce con nucleofili carichi negativamente per formare un intermedio anione imminico, in modo simile a come i carbonili formano un intermedio alcossido tetraedrico.

The triple bond of a nitrile reacts with negatively charged nucleophiles

Reazioni Generali dei Nitrili

I nitrili subiscono diverse reazioni importanti:

• Idrolisi ad acidi carbossilici.
• Riduzione ad ammine.
• Reazione con reattivi di Grignard per formare chetoni.

  

  General Reactions of Nitriles

Idrolisi dei Nitrili ad Acidi Carbossilici

Questa reazione può avvenire in soluzione acquosa acida o basica, con meccanismi leggermente diversi. In entrambi i casi si forma un'ammide intermedia, che di solito non viene isolata.

Idrolisi dei Nitrili ad Acidi Carbossilici Acido-Catalizzata

Acid Catalyzed Hydrolysis of Nitriles

Esempio

Acid Catalyzed Hydrolysis of Nitriles example

Il meccanismo inizia con la protonazione del nitrile, che ne aumenta l'elettrofilicità e permette l'attacco dell'acqua (un nucleofilo debole). L'idrolisi successiva dell'ammide intermedia porta all'acido carbossilico, con l'azoto che viene eliminato sotto forma di ione ammonio (${\ce {NH4+}}$).

1. Passo 1: Protonazione.

   

   Mechanism of Acid Catalyzed Hydrolysis 1

2. Passo 2: Addizione nucleofila di acqua.

   

   Acid Catalyzed Hydrolysis of Nitriles step2

3. Passo 3: Trasferimento di protone.

   

   Mechanism of Acid Catalyzed Hydrolysis 3

4. Passo 4: Risonanza per formare un'ammide protonata.

   

   Mechanism of Acid Catalyzed Hydrolysis 4

5. Passo 5: Deprotonazione per formare un'ammide.

   

   Mechanism of Acid Catalyzed Hydrolysis 5

6. Passo 6: Ulteriore idrolisi dell'ammide ad acido carbossilico.

   

   Mechanism of Acid Catalyzed Hydrolysis 6

Idrolisi Basico-Catalizzata

Base Catalyzed Hydrolysis of Nitriles

Esempio:

Base Catalyzed Hydrolysis of Nitriles example

Il meccanismo inizia con l'addizione nucleofila dello ione idrossido al triplo legame C-N. Una tautomeria converte l'intermedio in un'ammide, che viene poi idrolizzata ad acido carbossilico.

1. Passo 1: Addizione nucleofila dell'idrossido.

   

   Mechanism of Base Catalyzed Hydrolysis 1

2. Passo 2: Protonazione da parte dell'acqua per formare un acido imidico.

   

   Mechanism of Base Catalyzed Hydrolysis 2

3. Passo 3: Tautomeria dell'acido imidico ad ammide.

   

   Mechanism of Base Catalyzed Hydrolysis 3

4. Passo 4: Ulteriore idrolisi dell'ammide ad acido carbossilico.

   

   Mechanism of Base Catalyzed Hydrolysis 4

Riduzione dei Nitrili ad Ammine Primarie (${\ce {LiAlH4}}$)

La riduzione dei nitrili con idruro di litio e alluminio (${\ce {LiAlH4}}$) è un metodo eccellente per sintetizzare ammine primarie. La reazione avviene tramite due addizioni nucleofile di uno ione idruro al carbonio elettrofilo del nitrile.

Nitriles can be reduced to 1° amines by reaction with LiAlH4

Previsione del prodotto:

Predicting the Product of a Hydride Reduction

Esempio:

Nitriles can be reduced to 1° amines by reaction with LiAlH4 example

Meccanismo

1. Passo 1: Primo attacco nucleofilo dell'idruro per formare un anione imminico, stabilizzato come complesso con l'alluminio.

   

   Nitriles can be reduced to 1° amines by reaction with LiAlH4 mechanism1

2. Passo 2: Secondo attacco nucleofilo dell'idruro per formare un dianione.

   

   Nitriles can be reduced to 1° amines by reaction with LiAlH4 mechanism2

3. Passo 3: Protonazione con acqua durante il work-up acquoso per dare l'ammina primaria.

   

   Nitriles can be reduced to 1° amines by reaction with LiAlH4 mechanism3

Conversione dei Nitrili ad Aldeidi (${\ce {DIBALH}}$)

L'uso di diisobutilalluminio idruro (${\ce {DIBALH}}$) è un metodo efficiente per la sintesi di aldeidi. Poiché il DIBALH ha un solo idruro, l'aggiunta di un solo equivalente a bassa temperatura (-78°C) permette di fermare la reazione all'aldeide dopo l'idrolisi dell'intermedio imminico.

The Conversion of Nitriles to Aldehydes by Reaction with DIBALH

Previsione del prodotto di una reazione con DIBALH:

Predicting the Product of a Reaction with DIBALH

Esempio:

The Conversion of Nitriles to Aldehydes by Reaction with DIBALH example

Meccanismo di riduzione dei nitrili con DIBALH

Il meccanismo inizia con la formazione di un complesso acido-base di Lewis che aumenta il carattere elettrofilo del carbonio del nitrile. L'aggiunta nucleofila di un idruro forma un anione imminico che viene stabilizzato anche attraverso la formazione di un complesso acido-base di alluminio di Lewis. A differenza della riduzione con LiAlH4, il DIBALH ha un solo idruro, quindi non si verifica una seconda addizione nucleofila all'anione imminico. Successivamente, l'anione imminico subisce idrolisi durante il trattamento acido acquoso per formare un'aldeide. Il meccanismo di idrolisi dell'anione imminico è l'inverso della formazione dell'immina discussa in precedenza.

Mechanism of DIBALH Reduction of Nitriles

Conversione dei Nitrili a Chetoni con Reagenti Organometallici

Reattivi come quelli di Grignard o organolitio si addizionano al carbonio elettrofilo di un nitrile per formare un intermedio anione imminico. A causa della carica negativa, non avvengono ulteriori addizioni. Durante il work-up acquoso, l'intermedio viene idrolizzato per formare un chetone.

Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents

Reazione generale:

Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents generale reaction

Previsione del prodotto di una reazione con un organometallico:

Predicting the Product of a Reaction with an Organometalic

Esempio:

Conversion of Nitriles to Ketones example

Esempio 2:

Conversion of Nitriles to Ketones example 2

Meccanismo con Reattivo di Grignard

1. Passo 1: Attacco nucleofilo del reattivo di Grignard.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 1

2. Passo 2: Protonazione per formare un'immina.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 2

3. Passo 3: Protonazione per formare uno ione imminio.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 3

4. Passo 4: Attacco nucleofilo dell'acqua.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 4

5. Passo 5: Trasferimento di protone.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 5

6. Passo 6: Eliminazione di ammoniaca (${\ce {NH3}}$) per formare uno ione chetonio.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 6

7. Passo 7: Deprotonazione per formare il chetone.

   

   Conversion of Nitriles to Ketones with Organometalic Reagents 7

Pianificazione della Sintesi di un Chetone da un Nitrile

Queste reazioni possono essere utilizzate per pianificare percorsi sintetici per ottenere molecole desiderate a partire dai nitrili. Poiché si forma un legame C-C, la reazione di un reagente organometallico con il nitrile è un metodo efficace per la sintesi dei chetoni. Inoltre, i chetoni asimmetrici offrono la possibilità di due percorsi di sintesi separati.

Asymmetrical ketones offer the possibility of two separate synthesis routes

Per pianificare una sintesi, si può pensare a ritroso (retrosintesi):

1. Partire dal chetone desiderato.
2. Rompere un legame C-C tra il carbonio carbonilico e un carbonio adiacente.
3. Il frammento con quello che era il C=O diventa il nitrile di partenza.
4. L'altro frammento diventa il reattivo di Grignard o organolitio.

   

   Planning the Synthesis of a Ketone from a Nitrile

Esempio: pianifica una sintesi della seguente molecola utilizzando la reazione di un reagente organometallico e un nitrile.

Planning the Synthesis of a Ketone from a Nitrile example

Soluzione:

Planning the Synthesis of a Ketone from a Nitrile example solutions