Chimica organica per il liceo/Aldeidi e chetoni

Obiettivi

• soddisfare tutti gli obiettivi dettagliati elencati in ogni singola sezione.
• progettare una sintesi in più fasi in cui potrebbe essere necessario utilizzare una qualsiasi delle reazioni discusse in questo capitolo insieme a un numero qualsiasi di reazioni dei capitoli precedenti.
• risolvere problemi di “road-map” che richiedono la conoscenza della chimica delle aldeidi e dei chetoni.
• utilizzare prove ottenute da qualsiasi combinazione di spettroscopia infrarossa, spettroscopia di risonanza magnetica nucleare, spettroscopia di massa e reazioni chimiche per determinare la struttura di un'aldeide o di un chetone sconosciuto.
• definire e utilizzare nel contesto i termini chiave introdotti in questo capitolo.

Nel 1969, il National Radio Astronomy Observatory scoprì che la formaldeide era la prima molecola organica poliatomica presente nello spazio interstellare. La reattività della formaldeide le conferisce un'ampia varietà di usi, dal fluido per l'imbalsamazione allo smalto per unghie. La formaldeide contiene un legame C=O chiamato carbonile, fondamentale per lo studio della chimica organica. In questo capitolo inizieremo una discussione articolata sulla chimica del legame carbonilico, partendo dai gruppi funzionali aldeidici e chetonici.

FIGURA

Aldeidi e chetoni vengono trattati insieme perché la loro chimica è molto simile. Tuttavia, assicuratevi di individuare i casi specifici in cui la chimica di queste due classi di composti differisce.

Come di consueto, iniziamo il capitolo con una discussione sulla nomenclatura. Questa introduzione è seguita dalla descrizione dei metodi utilizzati per preparare aldeidi e chetoni in laboratorio. Noterete che alcune di queste reazioni sono già state trattate nelle unità precedenti. Si noti che un'importante differenza tra aldeidi e chetoni è la resistenza dei chetoni all'ossidazione.

Gran parte di questo capitolo è dedicata all'addizione di vari nucleofili al gruppo carbonilico di aldeidi e chetoni. In particolare, discuteremo l'addizione di una varietà di composti azotati, alcoli e yluri del fosforo. Molte di queste reazioni sono importanti per i chimici interessati principalmente alla sintesi di nuovi composti organici.

Descriviamo inoltre la reazione di Cannizzaro e l'addizione coniugata ai composti carbonilici α e β -insaturi. Accenniamo al verificarsi di reazioni di addizione nucleofila nei sistemi biologici e concludiamo l'unità con uno sguardo all'uso di tecniche spettroscopiche nell'analisi di aldeidi e chetoni.

Anteprima della chimica del carbonile

Aldeidi e chetoni sono composti organici che incorporano un gruppo funzionale carbonilico, C=O. L'atomo di carbonio di questo gruppo ha due legami rimanenti che possono essere occupati da sostituenti idrogeno, alchilici o arilici. Se almeno uno di questi sostituenti è idrogeno, il composto è un'aldeide. Se entrambi sono atomi di carbonio, il composto è un chetone.

FIGURA

A causa della maggiore elettronegatività dell'ossigeno, il gruppo carbonilico è polare e aldeidi e chetoni presentano momenti di dipolo molecolare (D) maggiori rispetto agli alcheni. Le strutture di risonanza riportate di seguito illustrano questa polarità e i momenti di dipolo relativi della formaldeide, di altre aldeidi e chetoni.

FIGURA

Questa polarità fa sì che il carbonio carbonilico sia parzialmente positivo (elettrofilo) e l'ossigeno parzialmente negativo (nucleofilo). Il legame C=O è soggetto ad attacchi nucleofili a causa della carica positiva del carbonio e della carica negativa dell'ossigeno. In generale, i nucleofili attaccano il carbonio elettrofilo e diventano parte della struttura mentre l'ossigeno viene protonato formando un gruppo ossidrilico.

FIGURA

Aldeidi e chetoni sono ampiamente diffusi in natura e spesso combinati con altri gruppi funzionali. Esempi di molecole naturali contenenti un gruppo funzionale aldeidico o chetonico sono mostrati nelle due figure seguenti. I composti nella figura 1 si trovano principalmente nelle piante o nei microrganismi, mentre quelli nella figura 2 hanno origine animale. Molte di queste strutture molecolari sono chirali. Quando i composti chirali si trovano in natura, sono solitamente enantiomericamente puri, sebbene fonti diverse possano produrre enantiomeri diversi. Ad esempio, il carvone si trova come enantiomero levogiro (R) nell'olio di menta verde, mentre i semi di cumino contengono l'enantiomero destrogiro (S). In questo caso, il cambiamento della stereochimica causa un drastico cambiamento nell'odore percepito. Aldeidi e chetoni sono noti per i loro odori dolci e talvolta pungenti. L'odore dell'estratto di vaniglia deriva dalla molecola vanillina. Allo stesso modo, la benzaldeide conferisce un forte aroma di mandorle ed è l'odore chimico preferito da questo autore. Grazie alle loro piacevoli fragranze, le molecole contenenti aldeidi e chetoni si trovano spesso nei profumi. Tuttavia, non tutte le fragranze sono gradevoli. In particolare, il 2-eptanone fornisce parte dell'odore pungente del formaggio erborinato e il (R)-muscone è parte dell'odore muschiato del cervo muschiato dell'Himalaya. Infine, i chetoni sono presenti in molti ormoni importanti come il progesterone (un ormone sessuale femminile) e il testosterone (un ormone sessuale maschile). Si noti come sottili differenze nella struttura possano causare drastici cambiamenti nell'attività biologica. La funzionalità chetonica è presente anche nello steroide antinfiammatorio cortisone.

FIGURA

Denominazione di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• fornire il nome IUPAC di un'aldeide o di un chetone, data la sua struttura Kekulé, condensata o scheletrica.
• disegnare la struttura di un'aldeide o di un chetone, dando il suo nome IUPAC.
• disegnare la struttura delle seguenti aldeidi e chetoni, dando i loro nomi comuni: formaldeide, acetaldeide, benzaldeide, acetone, acetofenone, benzofenone.

Introduzione alla denominazione dei carbonili

Aldeidi e chetoni sono composti organici che incorporano un gruppo funzionale carbonilico, C=O. L'atomo di carbonio di questo gruppo ha due legami rimanenti che possono essere occupati da sostituenti idrogeno, alchilici o arilici. Se almeno uno di questi sostituenti è idrogeno, il composto è un'aldeide. Se nessuno dei due è idrogeno, il composto è un chetone.

Generica struttura di un gruppo carbonile, un aldeide e un chetone

Denominazione delle aldeidi

Il Sistema di nomenclatura IUPAC assegna un suffisso caratteristico , più comunemente chiamato formaldeide. Poiché un'aldeide -al alle aldeidi. Ad esempio, H₂C = O è metano , gruppo carbonilico. Deve sempre trovarsi alla fine di una catena di carbonio, gli viene sempre assegnata la posizione n. 1 nella numerazione e non è necessario includerlo nel nome. Esistono diversi composti carbonilici semplici che hanno nomi comuni, mantenuti dalla IUPAC. Inoltre, esiste un metodo comune per la denominazione di aldeidi e chetoni. Per le aldeidi si usano nomi comuni della catena principale, simili a quelli utilizzati per acidi carbossilici, vengono utilizzati e il suffisso -aldeide viene aggiunto alla fine. Nei nomi comuni delle aldeidi, gli atomi di carbonio vicino al gruppo carbonilico sono spesso indicati con lettere greche. L'atomo adiacente alla funzione carbonilica è alfa, quello immediatamente successivo è beta e così via.

Struttura scheletrica di pentanale con δ, γ, ß e α carboni etichettati

Se il gruppo aldeidico (-CHO) è legato a un anello, il suffisso –carbaldeide viene aggiunto al nome dell'anello. L'atomo di carbonio legato a questo gruppo riceverà il numero di posizione n. 1 nella denominazione dell'anello.

Regole di nomenclatura delle aldeidi

1. Le aldeidi prendono il nome dalla catena alcanica madre. La -e viene rimossa dalla fine e sostituita con -al;
2. Al gruppo funzionale aldeidico viene assegnata la numerazione n. 1 e questo numero non è incluso nel nome;
3. Per il nome comune delle aldeidi, iniziare con il nome della catena principale e aggiungere il suffisso -aldeide. Le posizioni dei sostituenti sono indicate con lettere greche;
4. Quando il gruppo funzionale -CHO è attaccato ad un anello, il suffisso -carbaldeide e il carbonio legato a quel gruppo è C1.

Nomenclatura IUPAC e standard di alcune aldeidi

Denominazione dei chetoni

Il Sistema di nomenclatura IUPAC assegna un suffisso caratteristico ai chetoni. Una funzione carbonilica chetonica può essere localizzata ovunque all'interno di una catena o di un anello, e la sua posizione è solitamente indicata da un numero di posizione. La numerazione della catena normalmente inizia dall'estremità più vicina al gruppo carbonilico -1. I chetoni molto semplici, come il propanone e il feniletanone, non richiedono un numero di localizzazione, poiché esiste un solo sito possibile per una funzione carbonilica chetonica.

I nomi comuni per i chetoni si formano nominando entrambi i gruppi alchilici legati al carbonile e aggiungendo il suffisso -chetone. I gruppi alchilici legati sono ordinati alfabeticamente nel nome.

Riepilogo delle regole della nomenclatura dei chetoni

1. I chetoni prendono il nome dalle catene alcaniche da cui derivano. La desinenza -e viene rimossa e sostituita con -one.
2. Il nome comune dei chetoni è semplicemente quello dei gruppi sostituenti elencati in ordine alfabetico + chetone.
3. Alcuni chetoni semplici sono noti con i loro nomi comuni, come il propanone , comunemente chiamato acetone.

Nomenclatura IUPAC e standard di alcuni chetoni

Denominazione di aldeidi e chetoni nello stesso composto (molecola)

Come accade per molte molecole con due o più gruppi funzionali, una ha la priorità mentre l'altra è nominata come sostituente. Poiché le aldeidi hanno una priorità più alta delle chetoni, le molecole che contengono entrambi i gruppi funzionali sono denominate come aldeidi e la chetone è nominata come sostituente. Non è necessario assegnare un numero di localizzazione al gruppo funzionale aldeide, ma è generalmente necessario assegnare un numero di localizzazione al chetone.

• 
  Ossopentanale-4
• 
  Diossopentanale-3,4
• 
  Metile-2-ossobutanale-3

Denominazione dei dialdeidi e dei dichetoni

Per i dialdeidi, i numeri di localizzazione dei due carbonili sono omessi, perché si prevede che i gruppi funzionali delle aldeidi occuperanno le estremità della catena madre.

• 
  Pentanadiale
• 
  Butanediale

Per i dichetoni, entrambi i carbonili richiedono un numero di posizione. La desinenza -dione viene aggiunta alla fine della catena principale.

• 
  Pentanedione-2,4
• 
  Esanedione-2,3

Denominazione dei chetoni ciclici e dei dichetoni

Nei chetoni ciclici il gruppo carbonilico viene assegnata la posizione di posizione n. 1 e questo numero non è incluso nel nome, a meno che non ce ne sia più di uno gruppo carbonilico è presente. Il resto dell'anello è numerato per dare ai sostituenti i numeri di posizione più bassi possibili. Ricorda il prefisso "ciclo" è incluso prima del nome della catena principale per indicare che si trova in un anello. Come per altri chetoni, la desinenza -e viene sostituita con -1 per indicare la presenza di un chetone.

Con i cicloalcani che contengono due chetoni, entrambi i carbonili devono ricevere un numero di posizione. Inoltre, la -e non viene rimossa dalla parte finale, ma viene aggiunto il suffisso -dione.

Esempi chetoni ciclici

Denominazione di carbonili e idrossili nella stessa molecola

Quando un'aldeide o un chetone è presente in una molecola che contiene anche un alcol funzionale, al gruppo carbonilico viene assegnata la priorità di nomenclatura dal sistema IUPAC. Ciò significa che al carbonile viene assegnato il numero di localizzazione più basso possibile e viene incluso il suffisso di nomenclatura appropriato. Nel caso di alcoli, il OH viene indicato come sostituente ossidrilico. Tuttavia, la lettera l in ossidrile viene generalmente rimossa.

Esempi carbonili e idrossili nella stessa molecola

Denominazione di carbonili e alcheni nella stessa molecola

Quando un'aldeide o un chetone è presente in una molecola che contiene anche un alchene funzionale, al gruppo carbonilico viene assegnata la priorità di nomenclatura dal sistema IUPAC. Ciò significa che al carbonile viene assegnato il numero di localizzazione più basso possibile e viene incluso il suffisso di nomenclatura appropriato. Quando i carbonili sono inclusi con un alchene si segue il seguente ordine:

(Numero di posizione dell'alchene) - (Aggiungere il prefisso al nome della catena di carbonio più lunga meno la desinenza per indicare la presenza di un desinenza -ano) - (una desinenza -en desinenza -one o -anale) - (il numero di posizione del carbonile se è presente un chetone)- (o un alchene)

Ricorda che il carbonile ha la priorità, quindi dovrebbe ottenere il numero di posizione più basso possibile. Inoltre, ricorda che la nomenclatura cis/tran o E/Z per l'alchene deve essere incluso se necessario.

Esempi carbonili e alcheni nella stessa molecola

Aldeidi e chetoni come frammenti

• Alcanoile è il nome comune del frammento RC=O, sebbene la denominazione più vecchia, acile, sia ancora ampiamente utilizzato
• Formile è il nome comune del frammento HC=O
• Acetile è il nome comune del frammento CH3-C=O

• 
  Acetilaldeide
• 
  Cloruro di acetile
• 
  Fluoruro di formile

Esercizi

https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Organic_Chemistry_(Morsch_et_al.)/19%3A_Aldehydes_and_Ketones-_Nucleophilic_Addition_Reactions/19.01%3A_Naming_Aldehydes_and_Ketones

Preparazione di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

1. descrivere in dettaglio i metodi di preparazione delle aldeidi discussi nelle unità precedenti (vale a dire l'ossidazione degli alcoli primari e la scissione degli alcheni).
2. scrivere un'equazione per descrivere la riduzione di un estere ad un'aldeide.
   1. identificare il prodotto formato quando un dato estere viene ridotto con idruro di diisobutilalluminio.
   2. identificare i reagenti e le condizioni utilizzate nella riduzione di un estere ad un'aldeide.
   3. identificare gli svantaggi dell'uso dell'idruro di diisobutilalluminio per ridurre un estere ad un'aldeide.
3. descrivere in dettaglio i metodi di preparazione dei chetoni discussi nelle unità precedenti (vale a dire l'ossidazione degli alcoli secondari, l'ozonolisi degli alcheni, l'acilazione di Friedel-Crafts e l'idratazione degli alchini terminali).
   1. scrivere un'equazione per illustrare la formazione di un chetone tramite la reazione di un cloruro acido con un reagente di litio dialchilrame.
   2. identificare il chetone prodotto dalla reazione di un dato cloruro acido con uno specifico reagente di litio dialchilrame.
   3. identificare il cloruro acido, il reagente litio-dialchilrame, o entrambi, necessari per preparare uno specifico chetone.Aldeidi e chetoni possono essere preparati utilizzando un'ampia varietà di reazioni.

Formazione di aldeidi

Ossidazione di 1° alcoli per formare aldeidi

PCC

Il clorocromato di piridinio ( PCC) è una versione più delicata dell'acido cromico . Il PCC ossida gli alcoli di un gradino più in alto nella scala di ossidazione , dagli alcoli primari ad aldeidi e dagli alcoli secondari a chetoni. A differenza dell'acido cromico, il PCC non ossida le aldeidi ad acidi carbossilici.

FIGURA

Esempio di ossidazione di un alcol primario ad un'aldeide

FIGURA

Periodina di Dess-Martin (DMP)

Il PCC sta venendo sostituito nei laboratori dal periodinano di Dess-Martin (DMP), che presenta diversi vantaggi pratici rispetto al PCC, come rese più elevate e condizioni di reazione meno rigorose. Il DMP prende il nome da Daniel Dess e James Martin, che lo svilupparono nel 1983. Simile al PCC, ossida gli alcoli primari ad aldeidi senza continuare l'ossidazione ad acido carbossilico. Può essere utilizzato anche per ossidare gli alcoli secondari a chetoni.

FIGURA

Esempio di ossidazione di un alcol in un chetone utilizzando DMP

FIGURA

Idratazione di un alchino per formare aldeidi

L'addizione anti-Markovnikov di un gruppo ossidrilico a un alchino forma un'aldeide. L'addizione di un gruppo ossidrilico a un alchino causa la tautomerizzazione che successivamente forma un carbonile. Questo può essere ottenuto mediante reazioni di idroborazione-ossidazione.

FIGURA

Esempio di reazione di un alchino terminale con disiamilborano seguita da ossidazione con perossido di idrogeno e idrossido che converte l'1-pentino in pentanale

FIGURA

Riduzione degli esteri con idruri per formare aldeidi

Diverse fonti di idruri consentono la riduzione parziale di alcuni derivati ​​degli acidi carbossilici per formare aldeidi. Queste reazioni vengono solitamente condotte a basse temperature (-78 ° C) per evitare sovrareazioni con l'aldeide prodotta.

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DIBAL-H riduzione del benzoato di metile a benzaldeide

Riduzione con idruri di cloruri acidi per formare aldeidi

La riduzione dei cloruri acidi ad aldeidi richiede reagenti idruri con reattività ridotta, poiché l'idruro di litio e alluminio continuerà a ridursi ad alcol primario

FIGURA

Esempio di riduzione di un alogenuro acido per formare un'aldeide

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Riduzione idruro di un nitrile per formare aldeidi

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Formazione di aldeidi

Ossidazione di 2° alcoli per formare chetoni

L'ossidazione di 2° alcoli per formare chetoni utilizza in genere il reattivo di Jones (${\ce {CrO3}}$ in ${\ce {H2}}$${\ce {SO4}}$), ma possono essere utilizzati molti altri agenti ossidanti.

FIGURA

Esempio di ossidazione di un alcol secondario a chetone

FIGURA

Idratazione degli alchini per formare chetoni

L'addizione di un gruppo ossidrilico a un alchino causa la tautomerizzazione che successivamente forma un carbonile. L'addizione di Markovnikov di un gruppo ossidrilico a un alchino forma un chetone.

FIGURA

Esempio di reazione di un alchino con ${\ce {Hg2+}}$, ${\ce {H2O}}$ e ${\ce {H2SO4}}$ per dare un chetone

FIGURA

Acilazione di Friedel-Crafts per formare un chetone

I chetoni aromatici possono essere sintetizzati mediante acilazione di Friedel-Crafts di un anello aromatico con un cloruro acilico. Il cloruro di alluminio (${\ce {AlCl3}}$ ) è utilizzato come catalizzatore acido di Lewis.

FIGURA

Esempio di acilazione di Friedel-Crafts per formare un chetone dal benzene.

FIGURA

Reazione dei reattivi di Grignard con nitrili per formare chetoni

I reattivi di Grignard possono attaccare il carbonio elettrofilo di un nitrile per formare un sale di immina. Questo sale può poi essere idrolizzato per diventare un chetone.

FIGURA

Esempio di addizione di Grignard a un nitrile per dare un chetone.

FIGURA

Gli alcheni possono essere scissi utilizzando l'ozono (${\ce {O3}}$) per formare aldeidi e/o chetoni

L'ozonolisi è un metodo di scissione ossidativa di alcheni o alchini utilizzando l'ozono (O₂ ) , un allotropo reattivo dell'ossigeno. Il processo consente la sostituzione di doppi o tripli legami carbonio-carbonio con doppi legami con l'ossigeno.

FIGURA

Esempio di ozonolisi di un alchene per formare aldeidi.

FIGURA

I reagenti organocuprati convertono i cloruri acidi in chetoni

Una reazione importante presentata dai reagenti litio-alchil-rame (reattivi di Gilman) è l'addizione nucleofila ai cloruri acidi. I reagenti di Gilman sono una fonte di nucleofili carbanionici, simili ai reagenti di Grignard e di organolitio. Tuttavia, la reattività dei reagenti organocuprati è leggermente diversa e questa differenza viene sfruttata per consentire una singola addizione nucleofila per formare un chetone.

FIGURA

Esempio di addizione di organocuprato a un cloruro acido per generare un chetone.

FIGURA

Esercizio

Quali reagenti sarebbero necessari per preparare l'esanale dai seguenti materiali di partenza?

a. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2}}$${\ce {OH}}$

b. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH = CH2}}$

c. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH2 CO2 CH3}}$

d. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH = CH2}}$

Risposta

a. Periodinano di Dess-Martin o PCC in ${\ce {CH2 Cl2}}$

b. 1) ${\ce {O3}}$ 2) Zinco/ ${\ce {H3O+}}$

c. 1) DIBAH 2) ${\ce {H2O}}$

d. 1) ${\ce {BH3}}$ 2) ${\ce {H2O2}}$; 2) Periodinano di Dess-Martin o PCC

Ossidazione di aldeidi e chetoni

Obiettivi e termine chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• scrivere un'equazione per l'ossidazione di un'aldeide utilizzando
  • CrO 3 /acido solforico
  • Reattivo di Tollens
• spiegare la differenza di struttura che rende le aldeidi suscettibili a ossidazione e chetoni difficili da ossidare;
• identificare l'acido carbossilico prodotto quando una data aldeide viene ossidata;
• identificare l'aldeide, l'agente ossidante, o entrambi, necessari per preparare un dato acido carbossilico

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave reagente di Tollens.

Perché aldeidi e chetoni si comportano in modo diverso?

Le aldeidi hanno un protone attaccato al carbonio carbonilico che può essere estratto, consentendo loro di essere facilmente ossidate per formare acidi carbossilici. La mancanza di questo idrogeno rende i chetoni generalmente inerti a questi ossidazione. Tuttavia, i chetoni possono essere ossidati, ma solo in condizioni estreme.

Una distinzione significativa tra aldeidi e chetoni risiede nella loro suscettibilità a ossidazione, con le aldeidi che si ossidano più facilmente dei chetoni. Uno dei metodi classici per identificare le aldeidi in laboratorio è l'uso del reattivo di Tollens, costituito da ioni argento (I) disciolti in ammoniaca diluita. Quando un'aldeide è presente, subisce ossidazione, causando la riduzione degli ioni argento (I) ad argento metallico.

Il risultato è la deposizione di argento sulla superficie della provetta, formando un rivestimento riflettente simile a uno specchio. Questa reazione è comunemente chiamata "test dello specchio d'argento" e rappresenta un metodo affidabile per distinguere le aldeidi dai chetoni. I chetoni, al contrario, non reagiscono con il reattivo di Tollens, rendendo questo test specifico per le aldeidi.

Test di Tollens per un'aldeide. Il lato sinistro è positivo (specchio d'argento) e il lato destro è negativo.

Ossidazione di esanale per formare acido esanoico usando il reagente di Tollens

Ossidazione di aldeidi

Esiste un'ampia varietà di reagenti che possono causare l'ossidazione di aldeidi ad acidi carbossilici.

Il reagente più comune per questa conversione è CrO₃ in acido acquoso, chiamato anche reagente di Jones. Questa reazione generalmente dà buone rese a temperatura ambiente (25°C).

Ossidazione di esanale per formare acido esanoico utilizzando il reagente Jones

Meccanismo

L'ossidazione delle aldeidi avviene attraverso l'addizione nucleofila reversibile di acqua al carbonile per formare un gruppo gem-diolo funzionale. Uno dei gruppi OH del gem -diolo viene ossidato per creare un carbonile (C=O), formando così un acido carbossilico.

Ossidazione aldeide con addizione nucleofila reversibile di acqua al carbonile per formare un gruppo gem-diolo funzionale

Ossidazione di chetoni e ossidazione Baeyer-Villiger

Poiché i chetoni non hanno un atomo di idrogeno attaccato al loro carbonile, sono resistenti a ossidazione. Solo agenti ossidanti molto forti come la soluzione di manganato di potassio(VII), il permanganato di potassio ossidano i chetoni. Tuttavia, questo tipo di potente ossidazione avviene con la scissione, rompendo i legami carbonio-carbonio e formando due acidi carbossilici. A causa della sua natura distruttiva, questa reazione è raramente utilizzata.

Gli acidi perossicarbossilici, come l'acido meta-cloroperossibenzoico (mCPBA), sono in grado di ossidare i chetoni a esteri in una reazione nota come reazione Baeyer-Villiger. L'ossidazione ha una notevole utilità sintetica, perché i chetoni normalmente sono difficili da ossidare senza degradare la struttura in frammenti più piccoli.

Le ossidazioni di Baeyer-Villiger possono essere utilizzate sia con chetoni a catena lineare che con chetoni ciclici.

• 
  Struttura di un acido perossicarbossilico generico e di un acido meta-cloroperossibenzoico
• 
  Equazione generica di reazione per l'ossidazione di un chetone in un estere con un perossido
• 
  Ossidazione Baeyer-Villiger di ottanone-2 per formare etanoato di esile

Meccanismo

Il meccanismo dell'ossidazione di Baeyer-Villiger è stato ampiamente studiato ed è di interesse, perché prevede una fase di riarrangiamento in cui un gruppo sostituente (R) si sposta da un atomo di carbonio a un atomo di ossigeno. Nella prima fase, un atomo di ossigeno proveniente dall'acido perossicarbossilico si addiziona al gruppo carbonilico del chetone. L'addotto presenta più atomi di ossigeno su cui possono risiedere protoni. Un trasferimento protonico intramolecolare seguito da protonazione consente la generazione dell'intermedio di Criegee. Nella quarta fase si verificano poi la migrazione di un gruppo alchilico e l'eliminazione di un acido carbossilico, R₂CO₂H. Questo genera una forma protonata dell'estere prodotto, che viene deprotonata nella fase finale del meccanismo.

Fase 1: attacco nucleofilo al carbonile

Fase 2: Trasferimento protonico intramolecolare

Fase 3: Protonazione dell'alcossido

Fase 4:  Migrazione di un gruppo alchilico

Fase 5: Deprotonazione

Reazioni di addizione nucleofila di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• fornire una descrizione generale delle reazioni di addizione nucleofila di aldeidi e chetoni, identificando i due possibili andamenti (o varianti) che tali reazioni possono assumere dopo l'attacco iniziale del nucleofilo.
• spiegare perché, in generale, le aldeidi subiscono reazioni di addizione nucleofila più facilmente dei chetoni e determinare quale tra due aldeidi o chetoni dati reagirà più facilmente in tali reazioni.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave riportato di seguito.

• reazione di addizione nucleofila

Introduzione

Prima di considerare in dettaglio la reattività di aldeidi e chetoni, dobbiamo fare un passo indietro e ricordare come si presenta il quadro dei legami in un carbonile. I carboni carbonilici sono ibridati sp2 , con i tre orbitali sp2 che formano tre legami sigma sovrapponendosi agli orbitali dei gruppi R (carboni o idrogeni) e a un orbitale ibrido sp2 dell'ossigeno . Grazie agli orbitali sp2 , questi tre legami adottano la geometria planare trigonale tipica dei carbonili. L'orbitale 2p non ibridato rimanente del carbonio carbonilico è perpendicolare a questo piano e forma un legame π "affiancato" sovrapponendosi a un orbitale 2p dell'ossigeno carbonilico.

FIGURA

Il doppio legame carbonio-ossigeno è polare poiché l'ossigeno è più elettronegativo del carbonio, quindi la densità elettronica è maggiore sul lato dell'ossigeno del legame e minore sul lato del carbonio. Ricordiamo che la polarità del legame può essere rappresentata con una freccia dipolo (che punta verso l'atomo più elettronegativo), oppure mostrando l'ossigeno con una parziale carica negativa e il carbonio carbonilico con una parziale carica positiva. Un terzo modo per illustrare il dipolo carbonio-ossigeno è considerare i due principali contributori di risonanza di un gruppo carbonilico: la forma principale, che è quella che si vede tipicamente disegnata nelle strutture di Lewis, e un contributo minore ma molto importante in cui entrambi gli elettroni del legame π sono localizzati sull'ossigeno, conferendogli una carica negativa completa. Quest'ultima rappresentazione mostra il carbonio con un orbitale 2p vuoto e una carica positiva completa.

FIGURA

Il risultato della polarizzazione del legame carbonilico, in qualunque modo venga rappresentato, è semplice da prevedere. Il carbonio, essendo povero di elettroni, è un elettrofilo: rappresenta un ottimo bersaglio per l'attacco di un gruppo nucleofilo ricco di elettroni. Poiché l'estremità ossigeno del doppio legame carbonilico ha una parziale carica negativa, qualsiasi elemento che possa contribuire a stabilizzare questa carica accettando parte della densità elettronica aumenterà la polarità del legame e renderà il carbonio più elettrofilo. Molto spesso un gruppo acido generico svolge questo scopo, donando un protone all'ossigeno carbonilico. Lo stesso effetto può essere ottenuto anche se un acido di Lewis, come uno ione magnesio (Mg2 + ) , si trova in prossimità dell'ossigeno carbonilico.

FIGURA

Addizione nucleofila a un carbonile

La maggior parte delle reazioni importanti che coinvolgono gruppi carbonilici presentano tipicamente un'addizione nucleofila come parte del loro meccanismo. Il meccanismo generico per l'addizione nucleofila di un nucleofilo carico negativamente a un carbonile è mostrato di seguito.

Nel primo passaggio del meccanismo di addizione nucleofila, il nucleofilo forma un legame con l'atomo di carbonio elettrofilo C=O. Ciò causa la reibridazione del carbonio carbonilico da sp2 a sp3 . Queste reazioni differiscono dalle reazioni di sostituzione nucleofila poiché né le aldeidi né i chetoni hanno un gruppo uscente. Invece, gli elettroni del legame π vengono spinti verso l'atomo di ossigeno elettronegativo formando un intermedio alcolico tetraedrico.

FIGURA

Nella seconda fase del meccanismo, l'alcossido viene protonato mediante l'aggiunta di un acido per formare un alcol.

FIGURA

Stereochimica dell'addizione nucleofila a un carbonile

Quando i due gruppi adiacenti a un carbonile non sono uguali, possiamo distinguere tra le " facce" re e si a sp3 ,'facce' della struttura planare. Il concetto di un gruppo planare trigonale avente due facce distinte entra in gioco quando consideriamo il risultato stereochimico di una reazione di addizione nucleofila. Si noti che nel corso di una reazione di addizione carbonilica, l'ibridazione del carbonio carbonilico cambia da sp , il che significa che la geometria del legame cambia da trigonale planare a tetraedrica. Se i due Ri gruppi non sono equivalenti, allora il centro achirale viene creato aggiungendo il nucleofilo. La configurazione del nuovo centro achirale dipende da quale lato del piano carbonilico attacca il nucleofilo. Reazioni di questo tipo spesso risultano in una miscela racemica 50:50 distereoisomeri, ma è anche possibile che uno stereoisomero sia più abbondante, a seconda della struttura dei reagenti e delle condizioni in cui avviene la reazione.

FIGURA

Addizione nucleofila di un neutro

I nucleofili neutri possono anche subire l'addizione nucleofila ai carbonili. Il meccanismo è leggermente diverso rispetto a una carica negativa di un nucleofilo. La presenza di un atomo di idrogeno aggiuntivo nel nucleofilo consente la completa rimozione dell'ossigeno carbonilico sotto forma di acqua e la formazione di un legame C=Nu.

FIGURA

Reattività relativa di aldeidi e chetoni all'addizione nucleofila

In generale, le aldeidi sono più reattive dei chetoni perché hanno una maggiore polarizzazione del legame carbonilico. Il primo catone di carbonio formato nella struttura di risonanza polarizzante di un'aldeide (mostrata sotto) è meno stabile e quindi più reattivo del secondo catone di carbonio formato in una struttura di risonanza simile formata da un chetone. La differenza di stabilità in queste strutture di risonanza è dovuta all'extra gruppo alchilico presente nel chetone. I gruppi alchilici stabilizzano i carbocationi attraverso l'induzione come discusso in

FIGURA

Il carbonio carbonilico della formaldeide è più positivo (più blu) e quindi più reattivo all'addizione nucleofila rispetto al carbonio carbonilico dell'acetone, che è meno positivo (più verde). Come discusso in precedenza, i gruppi che attraggono gli elettroni possono ulteriormente aumentare il carattere positivo di un carbonio carbonilico e quindi facilitare l'addizione nucleofila.

FIGURA

La mappa del potenziale elettrostatico della formaldeide (sinistra) e dell'acetone (destra)

Un altro motivo per cui le aldeidi tendono a essere più reattive all'addizione nucleofila rispetto ai chetoni è l'ingombro sterico. I chetoni hanno due gruppi alchilici legati al carbonio carbonilico, mentre le aldeidi ne hanno solo uno. Ciò significa che i nucleofili hanno un percorso meno ingombrato stericamente quando attaccano il carbonio carbonilico di un'aldeide. Inoltre, lo stato di transizione del passaggio che determina la velocità di formazione dell'intermedio tetraedrico è meno stericamente affollato, a più bassa energia e cineticamente più favorevole per un'aldeide rispetto a un chetone. La differenza di stericità nel carbonio carbonilico di un'aldeide e di un chetone è facilmente osservabile confrontando i modelli di riempimento dello spazio di acetaldeide e acetone.

FIGURA

L'affollamento sterico relativo di acetaldeide (sinistra) e acetone (destra)

Infatti, la reattività di un carbonile verso l'addizione nucleofila diminuisce con l'aumentare dell'ingombro dei sostituenti carbonilici, come si vede nella seguente serie.

FIGURA

Esercizio

La benzaldeide è meno reattiva alle reazioni di addizione nucleofila rispetto alle aldeidi alifatiche. Spiega.

Risposta

Gli anelli aromatici agiscono come gruppi elettron-donatori a causa dell'effetto di risonanza. I gruppi elettron-donatori rendono il gruppo carbonilico della benzaldeide meno elettrofilo.

Esercizio

Confrontare i meccanismi di una reazione ${\ce {SN2}}$ tra 2-bromobutano e cianuro e la formazione di un complesso tetraedrico tra 2-butanone e cianuro.

Risposta

Nella reazione S₀N₂, il nucleofilo cianuro deve subire un attacco retrogrado. Questo causa un'inversione della stereochimica e crea un prodotto stereospecifico. Il carbonile utilizzato nell'addizione nucleofila è trigonale planare. Ciò significa che il nucleofilo cianuro può attaccare da entrambi i piani. Questo tende a creare una miscela racemica di enantiomeri.

FIGURA

Addizione nucleofila di acqua - Idratazione

Obiettivi e termine chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• scrivere il meccanismo graduale per l'idratazione catalizzata da una base di un'aldeide o di un chetone
• scrivere il meccanismo graduale per l'idratazione acido-catalizzata di un'aldeide o di un chetone

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave diolo geminale (gemma).

È stato dimostrato che l'acqua, in presenza di un acido o di una base, si addiziona rapidamente al gruppo carbonilico di aldeidi e chetoni, stabilendo un equilibrio reversibile con un idrato (geminaldiolo, gem -diolo o 1,1-diolo) che implica l'addizione di acqua. Il termine germinale o abbreviazione gem deriva dal latino geminus, che significa gemello.

IMMAGINE

Fattori che influenzano l'equilibrio dell'idrato

L'equilibrio per la formazione dell'idrato dipende sia dai fattori sterici che da quelli elettrici del carbonile. Nella maggior parte dei casi, il gem -diolo risultante è instabile rispetto ai reagenti e non può essere isolato. Esistono eccezioni a questa regola, una delle quali è la formaldeide, in cui le piccole dimensioni dei sostituenti idrogeno rispetto ad aldeidi e chetoni favoriscono la formazione dell'idrato. Pertanto, una soluzione di formaldeide in acqua (formalina) è quasi esclusivamente costituita dall'idrato, o da polimeri dell'idrato.

L'aggiunta di gruppi alchilici elettron-donatori stabilizza la carica positiva parziale sul carbonio carbonilico e riduce la quantità di gem -diolo prodotto all'equilibrio. Per questo motivo, i chetoni tendono a formare meno dell'1% dell'idrato all'equilibrio.

IMMAGINE

TABELLA

Allo stesso modo, l'aggiunta di gruppi fortemente elettron-attrattori destabilizza il carbonile e tende a formare idrati stabili. Due esempi sono il cloralio e l'1,2,3-indantrione. È importante notare che il cloralio idrato è un sedativo ed è stato aggiunto alle bevande alcoliche per creare una bevanda "da sballo" chiamata anche Mickey Finn. Inoltre, la ninidrina è comunemente utilizzata dagli investigatori forensi per rivelare le impronte digitali.

DUE IMMAGINI

Reversibilità della formazione di idrati

L'isolamento degli idrati è difficile perché la reazione è reversibile. La rimozione dell'acqua dall'idrato può causare la riconversione di un gemdiolo nel corrispondente carbonile.

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Formazione di idrati catalizzata da acido e base

L'addizione nucleofila di acqua a un carbonile per formare un idrato è solitamente lenta in condizioni neutre (pH = 7). La velocità può essere aumentata significativamente aggiungendo un acido o una base come catalizzatore.

L'aggiunta di un acido o di una base modifica la meccanismo e promuovono l'addizione nucleofila di acqua a un carbonile per formare un idrato. Le condizioni basiche accelerano la reazione perché l'idrossido è un migliore nucleofilo dell'acqua. Le condizioni acide accelerano la reazione perché il carbonile diventa protonato. La protonazione aumenta la polarità del legame carbonilico che aumenta la carica positiva parziale sul carbonio rendendolo più elettrofilo.

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Prevedere il prodotto di un'idratazione

Nel complesso, il C=O del carbonile nel materiale di partenza viene rimosso e sostituito da due legami singoli, entrambi legati al carbonio carbonilico originale. Entrambi questi legami singoli sono legati ai gruppi OH nel prodotto.

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ESEMPIO

Meccanismo di formazione di idrati catalizzati da acido o base

Formazione di idrati in condizioni basiche

Fase 1: Le condizioni di base indicano la presenza di una quantità significativa di idrossido. L'idrossido è un elemento migliore nucleofilo dell'acqua che accelera la reazione. L'idrossido caricato negativamente forma un legame singolo con il carbonio carbonilico elettrofilo. Questo spinge i due elettroni del legame pi greco sull'ossigeno elettronegativo formando un ione alcossido intermedio.

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Fase 2: L'acqua agisce come un acido e protona l'ione alcossido per formare un idrato neutro rigenerando anche l'idrossido. Il fatto che l'idrossido non venga utilizzato durante la reazione è coerente con il suo funzionamento come catalizzatore.

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Formazione di idrati in condizioni acide

Fase 1: Condizioni acide indicano la presenza di una quantità significativa di idronio. L'idronio protona l'ossigeno carbonilico, rendendolo più elettrofilo. Dopo la protonazione, l'ossigeno acquisisce una carica positiva.

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Fase 2: In condizioni acide la specie più nucleofila è l'acqua. L'acqua forma un legame singolo con il carbonio elettrofilo. Questo spinge i due elettroni del legame π del carbonile sull'ossigeno elettronegativo. L'ossigeno del carbonile diventa neutro, mentre l'ossigeno dell'acqua (nucleofilo) diventa carico positivamente.

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Fase 3: L'acqua agisce come base e deprotona l'intermedio per produrre l'idrato a carica neutra, rigenerando al contempo l'idronio. Il fatto che l'idronio non venga utilizzato durante la reazione è coerente con il suo ruolo di catalizzatore.

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Esercizi

https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Organic_Chemistry_(Morsch_et_al.)/19%3A_Aldehydes_and_Ketones-_Nucleophilic_Addition_Reactions/19.05%3A_Nucleophilic_Addition_of_Water-_Hydration

Addizione nucleofila di HCN - Formazione di cianidrina

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

1. scrivere un'equazione per descrivere la formazione di una cianidrina da un'aldeide o da un chetone.
2. identificare la cianidrina formata dalla reazione di una data aldeide o chetone con acido cianidrico.
3. identificare l'aldeide o il chetone, i reagenti, o entrambi, necessari per preparare una data cianidrina.
4. descrivere il meccanismo dettagliato per l'aggiunta di acido cianidrico a un'aldeide o a un chetone.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave riportato di seguito.

• cianidrina

Il cianuro di idrogeno (HC≡N) si addiziona reversibilmente alle aldeidi e a molti chetoni formando addotti idrossialcanenitrilici comunemente noti come cianoidrine . Le cianoidrine hanno formula strutturale R₂C (OH)CN. La "R" nella formula rappresenta un gruppo alchilico, un gruppo arilico o un idrogeno.

FIGURA

Reazione generale di formazione della cianidrina

Una caratteristica importante della formazione di cianidrina è che richiede un catalizzatore basico. Poiché l'acido cianidrico è di per sé un acido debole (pKa = 9,25), i risultati migliori si ottengono quando una piccola quantità di una base forte attiva l'acido cianidrico convertendolo in ione cianuro ( -C≡N ) , che può fungere da nucleofilo del carbonio. In assenza di base, la reazione non procede o, nella migliore delle ipotesi, è molto lenta. La formazione di cianidrina è debolmente esotermica ed è favorita per aldeidi, chetoni ciclici e metil chetoni non impediti.

FIGURA

Esempi di formazione di cianidrina

Il cianuro di idrogeno (HCN) è pericoloso da maneggiare perché altamente tossico. Pertanto, in molte sintesi di cianidrine, l'HCN viene creato in situ aggiungendo un acido forte a una miscela di cianuro di sodio e composto carbonilico, in modo da generare acido cianidrico in situ . La quantità di acido aggiunta non deve essere sufficiente a consumare tutto lo ione cianuro, pertanto vengono mantenute condizioni sufficientemente alcaline per un'aggiunta rapida.

Meccanismo di formazione della cianidrina

Nella prima fase del meccanismo, lo ione cianuro agisce da nucleofilo e forma un legame CC con il carbonio carbonilico elettrofilo. I due elettroni del legame π del carbonile vengono spinti sull'ossigeno elettronegativo formando un intermedio tetraedrico, lo ione alcossido. Nella seconda fase, lo ione alcossido viene protonato da HCN, che rigenera lo ione cianuro.

Fase 1: attacco nucleofilo

FIGURA

Fase 2: Protonazione

FIGURA

Ulteriore chimica delle cianidrine

I gruppi funzionali cianidrina si rivelano spesso utili grazie alle ulteriori reazioni chimiche possibili grazie alla presenza di una funzionalità ossidrilica e nitrilica. In particolare, la disidratazione può convertire il gruppo ossidrilico in un alchene ( Sezione 17.6 ). Il nitrile può essere convertito in un gruppo funzionale di acido carbossilico mediante reazione con una soluzione acquosa acida calda ( Sezione 20.7 ). Inoltre, il nitrile può essere ridotto mediante aggiunta di ${\ce {LiAlH4}}$ per formare un'ammina primaria.

FIGURA

Altre cianoidrine

Altre cianoidrine interessanti sono: l'acetone cianoidrina e il glicolinitrile .

L' acetonecianidrina ha la struttura (CH3 )₂C (OH)CN ed è utilizzata nella produzione di metilmetacrilato ( noto anche come acrilico). Il glicolonitrile è un composto organico con formula strutturale HOCH₂CN , che è la cianidrina più semplice derivata dalla formaldeide.

Esercizio

Completa la seguente reazione per le cianidrine.

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Completa la seguente reazione per le cianidrine.

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Vero o falso: per formare una cianidrina, si procede aggiungendo rapidamente un acido forte al sale di cianuro per convertire il sale in HCN.

Risposta

Falso, addizione lenta

Esercizio

Vero o falso: le reazioni della cianidrina sono irreversibili .

Risposta

Falso, reversibile

Esercizio

Qual è il prodotto della reazione complessiva?

FIGURA

Risposta

FIGURA

Addizione nucleofila di idruri e reagenti di Grignard - Formazione di alcol

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• scrivere l'equazione per descrivere la reazione di addizione nucleofila tra un reattivo di Grignard e un gruppo carbonilico;
• scrivere il meccanismo generale dell'addizione nucleofila dello “ione idruro” nella riduzione di un gruppo carbonilico.

Riduzione dei carbonili ad alcoli mediante idruri metallici

Come il carbonio, l'idrogeno può essere usato come nucleofilo se legato a un metallo in modo tale che il bilancio della densità elettronica favorisca il lato idrogeno. Un atomo di idrogeno che ha una carica netta negativa e una coppia di elettroni non condivisi è chiamato ione idruro. La densità di carica negativa presente sull'idrogeno dipende dalla differenza di elettronegatività tra l'idrogeno e il metallo a cui è legato.

IMMAGINE

Le fonti più comuni dell'anione idruro ( - :H) sono l'idruro di litio e alluminio (LiAlH4 ) e il boroidruro di sodio (NaBH4 ) . Nota! L'anione idruro non è presente durante questa reazione; piuttosto, questi reagenti servono come fonte di idruro grazie alla presenza di un legame polare metallo-idrogeno. Inoltre, ciascuno di essi è in grado di fornire fino a 4 equivalenti di idruro. L'equazione di reazione delle riduzioni di idruri non è in genere bilanciata ( ovvero non specifica la stechiometria del reagente). Poiché l'alluminio è meno elettronegativo del boro, il legame Al-H in LiAlH4 è più polare, rendendo quindi LiAlH4 un agente riducente più forte.

IMMAGINE

Reazione generale

L'addizione nucleofila di un anione idruro ( - :H) a un'aldeide o a un chetone produce un intermedio anione alcossido tetraedrico, che per protonazione produce l'alcol corrispondente. Le aldeidi producono 1 o -alcoli e i chetoni producono 2 o- alcoli.Sia LiAlH 4 che NaBH 4 sono in grado di ridurre aldeidi e chetoni all'alcol corrispondente.

DUE IMMAGINI

Nelle riduzioni con idruri metallici, i sali alcossidici risultanti sono insolubili e devono essere idrolizzati (con cautela) prima di poter isolare l'alcol prodotto. Nella riduzione con boroidruro di sodio, il sistema solvente metanolo realizza automaticamente questa idrolisi. Nella riduzione con idruro di litio e alluminio, l'acqua viene solitamente aggiunta in un secondo passaggio. Al termine di entrambe le reazioni, litio, sodio, boro e alluminio si trasformano in sali inorganici solubili.

Previsione del prodotto dell'aggiunta di un idruro a un carbonile

Durante la riduzione, il doppio legame C=O nel reagente si trasforma in un legame singolo CO nel prodotto. La rottura del doppio legame C=O consente la formazione di due nuovi legami singoli nel prodotto. Uno sarà legato all'ossigeno (OH) e uno al carbonio (CH).

IMMAGINE

ESEMPIO

Meccanismo per la riduzione dei carbonili utilizzando LiAlH4

Sia NaBH4 che LiAlH4 agiscono come se fossero una fonte di idruro. L'anione idruro subisce un'addizione nucleofila al carbonio carbonilico per formare un legame singolo CH4 e un intermedio tetraedrico di ione alcossido. Lo ione alcossido viene successivamente convertito in un alcol per reazione con una fonte protonica (come l'acqua). Nella riduzione di LiAlH4 , i sali di alcossido risultanti sono insolubili e devono essere idrolizzati (con cautela) prima di poter isolare l'alcol prodotto. Nella riduzione di boroidruro, il sistema solvente ossidrilico realizza automaticamente questa idrolisi. Litio, sodio, boro e alluminio finiscono come sali inorganici solubili.

Nota!: La reazione e il relativo meccanismo di riduzione degli idruri dei carbonili sono piuttosto complessi. Il seguente meccanismo è stato semplificato per una migliore comprensione.

Fase 1: attacco nucleofilo per formare un intermedio alcolico tetraedrico

IMMAGINE

Fase 2: Protonazione per formare un alcol

IMMAGINE

Proprietà delle sorgenti di idruri

Due fonti pratiche di reattività simile agli idruri sono gli idruri metallici complessi litio alluminio idruro (LiAlH4) e boroidruro di sodio (NaBH4). Entrambi sono solidi bianchi (o quasi bianchi), preparati a partire da idruri di litio o sodio per reazione con alogenuri ed esteri di alluminio o boro. L'idruro di litio alluminio è di gran lunga il più reattivo dei due composti, reagendo violentemente con acqua, alcoli e altri gruppi acidi con sviluppo di idrogeno gassoso. La tabella seguente riassume alcune importanti caratteristiche di questi utili reagenti.

TABELLA

Limitazioni delle riduzioni di idruri

L'aggiunta di un idruro a un chetone asimmetrico ha la possibilità di formare un chirale carbonio che non è stereospecifico. L'attacco dell'idruro può avvenire anche da R alcoli. Queste reazioni possono essere sottoposte a controllo stereochimico utilizzando diversi metodi, tra cui stereospecifici reagenti, sterici e dall'effetto di un enzima durante una riduzione biologica.

IMMAGINE

ESEMPIO

Reazioni organometalliche

I metalli di litio e magnesio riducono i legami carbonio-alogeno degli alogenuri alchilici per formare rispettivamente reagenti organolitio e reagenti di Grignard . In entrambi i casi, il carbonio si lega al metallo e presenta caratteristiche simili a quelle di un carbanione nucleofilo (R:). Di seguito sono riportati alcuni reagenti organometallici comuni:

6 IMMAGINI

Poiché i reagenti organometallici reagiscono come il loro carbanio corrispondente, essi sono ottimi nucleofili. Le aldeidi e i chetoni subiranno un'addizione nucleofila con reattivi di organolitio e di Grignard. Il carbonio nucleofilo nei reagenti organometallici forma un legame C-C singolo con il carbonile elettrofilo. Si forma un intermedio dello ione alcossido che diventa un alcool con successiva protonazione con un acido. Sia i reagenti di Grignard che quelli di organolitio eseguiranno queste reazioni.

Reazione generale

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L'aggiunta di formaldeide dà 1° Alcoli

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L'aggiunta alle aldeidi dà 2° Alcoli

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L'aggiunta ai chetoni dà 3° Alcoli

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Previsione del prodotto di addizione di reagenti organometallici ad aldeidi e chetoni

Durante la reazione, il C=O doppio legame nel reagente si forma una CO legame singolo nel prodotto. La rottura del C=O doppio legame permette la formazione di due legami singoli nel prodotto. Uno sarà legato all'ossigeno e uno al carbonio che originariamente si trovava nel carbonile. Il carbonio acquisterà qualsiasi R il gruppo faceva parte del reagente organometallico e l'ossigeno acquisterà una "H".

IMMAGINE

ESEMPIO

Meccanismo per l'aggiunta di reattivi di Grignard ai carbonili

Il meccanismo inizia con la formazione di un complesso acido-base tra +MgX e l'ossigeno carbonile. Il +MgBr del reagente di Grignard agisce come un acido di Lewis e accetta una coppia di elettroni isolata dal l'ossigeno carbonilico. Ciò conferisce al l'ossigeno una carica positiva che aumenta di conseguenza la carica positiva parziale sul carbonio carbonilico aumentando la sua suscettibilità al l'attacco nucleofilo. Il nucleofilo carbanione del reagente di Grignard si aggiunge al carbonio elettrofilo del complesso acido-base formando un legame C-C. I due elettroni del C=O sono spinti verso l'atomo di ossigeno carbonile formando un intermedio tetraedrico di alcossido di magnesio. L'intermedio alcossido viene convertito in un alcool mediante aggiunta di una soluzione acquosa acida. Lo ione +MgX viene anch'esso convertito in HOMgX.

Fase 1: formazione di basi

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Fase 2: attacco nucleofilo

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Fase 3: Protonazione

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Limitazione dei reagenti organometallici

Come discusso in precedenza, i reagenti di Grignard e quelli organolitio sono basi potenti. Per questo motivo, non possono essere utilizzati come nucleofili su composti che contengono idrogeni acidi. Se utilizzati, agiranno come una base e deprotoneranno l'idrogeno acido anziché agire come un nucleofilo e attaccano il carbonile. Un elenco parziale di funzionale i gruppi che non possono essere utilizzati con reagenti organometallici includono: alcoli, ammidi, 1° ammine, 2° ammine, acidi carbossilici e alchini terminali.

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Pianificazione di una sintesi alcolica utilizzando una reazione di Grignard

L'aggiunta nucleofila di un reagente di Grignard ad un carbonile è uno strumento potente nella sintesi organica perché forma un legame C-C. Inoltre, c'è spesso più di un modo per fare una molecola bersaglio data. Gli alcoli primari hanno un legame C-C che può essere scisso retrosinteticamente. Gli alcoli secondari sono due e quelli terziari tre.

ESEMPIO

Qualcosa in più

Come accennato in precedenza, una riduzione di idruri con LiAlH ha la possibilità di formare stereoisomeri R o S di un carbonio chirale nel prodotto. Un'importante area della sintesi organica è lo sviluppo di metodi stereoselettivi che producono soltanto uno dei possibili stereocenti R e S. Le riduzioni stereoselettive dell'idruro possono essere realizzate usando il reagente BCl, permettendo che uno stereocenter di R o di S sia creato durante la riduzione dell'idruro.

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Ipc2BCl consente la stereoselettività modificando il meccanismo di riduzione dell'idruro e introducendo gli sterici alla reazione. Carbonili asimmertrici che hanno un sostituente stericamente grande (RL) e un sostituente stericamente piccolo (RS)

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Il controllo stereochimico durante una sintesi è importante perché uno stereoisomero particolare è di solito il molecolare bersaglio. Ciò è particolarmente vero nella sintesi di prodotti farmaceutici, dove uno stereoisomero ha spesso proprietà biologiche diverse e un altro. Un esempio di questo è il farmaco Fluoxetine (Prozac) che ha dimostrato di avere proprietà biologiche superiori quando l'isomero R del suo singolo carbonio chirale è stato testato. La fluoxetina è un antidepressivo approvato dalla FDA nel 1987. nel 2010, oltre 24,4 milioni di prescrizioni per la fluoxetina sono state soddisfatte solo negli Stati Uniti. Attualmente, ci sono molte vie di sintesi differenti a Fluoxetine. Un frammento di una via à indicato sotto che usa le due versioni IpcBCl per sintetizzare sia gli enantiomeri di R che di S di Fluoxetine.

DUE IMMAGINI

7 ESERCIZI

Addizione nucleofila di ammine - Formazione di imine ed enamine

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• scrivere equazioni per descrivere le reazioni che avvengono tra aldeidi o chetoni e ammine primarie o secondarie.
• identificare il prodotto formato dalla reazione di una data aldeide o chetone con una data ammina primaria o secondaria.
• identificare l'aldeide o il chetone, l'ammina, o entrambi, necessari nella sintesi di una data imina o enamina.
• descrivere il meccanismo dettagliato della reazione di un'aldeide o di un chetone con un'ammina primaria.
• descrivere il meccanismo dettagliato della reazione di un'aldeide o di un chetone con un'ammina secondaria.
• spiegare perché la velocità di una reazione tra un'aldeide o un chetone e un'ammina primaria o secondaria dipende dal pH.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave riportati di seguito.

• 2,4-dinitrofenilidrozone
• enammina
• immina

L'addizione nucleofila di ammine comporta la reazione primaria o secondaria di ammine con composti carbonilici come aldeidi o chetoni. Questo forma immine o enammine insieme all'acqua come sottoprodotto. Queste reazioni sono cruciali nella sintesi organica per la costruzione di legami carbonio-azoto e la creazione di vari gruppi funzionali.

Reazioni con ammine primarie per formare immine

La reazione di aldeidi e chetoni con ammoniaca o 1º- ammine forma derivati ​​dell'immina, noti anche come Basi di Schiff (composti con funzione C=N). L'acqua viene eliminata nella reazione.

FIGURA

Previsione dei prodotti di una reazione di formazione di immine

Durante la formazione dell'immina, l'ossigeno carbonilico viene completamente rimosso. L'azoto dell'ammina 1 ° reagente sostituisce l'ossigeno carbonilico per formare il legame imminico C=N. Durante il processo, l'azoto dell'ammina 1 ° perde entrambi i suoi atomi di idrogeno.

FIGURA

Esempi di reazione di formazione di immine

FIGURA

FIGURA

Meccanismo di formazione di immina

La formazione delle immine è un processo reversibile che inizia con l'addizione nucleofila di un'ammina primaria al gruppo carbonilico di un'aldeide o di un chetone. Successivamente, un trasferimento di protoni forma un alcool amminico neutro chiamato carbinolammina. La protonazione acida dell'ossigeno della carbinolamina lo converte in un gruppo di partenza migliore che viene successivamente eliminato come acqua producendo uno ione imminio. La deprotonazione dell'azoto dà il prodotto finale immina.

Fase 1: addizione nucleofila

FIGURA

Fase 2: Trasferimento protonico

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Fase 3: Protonazione

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Fase 4: L'acqua viene eliminata per formare uno ione imminio

FIGURA

Fase 5: Deprotonazione

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Reversibilità delle reazioni di formazione dell'imina

Le immine possono essere idrolizzate nuovamente nel corrispondente 1

FIGURA

Reazioni che coinvolgono altri reagenti del tipo Y-${\ce {NH2}}$

Un'ampia varietà di sostanze con gruppi -${\ce {NH2}}$ può reagire con aldeidi e chetoni mediante una sequenza di addizione-eliminazione per dare composti con un doppio legame carbonio-azoto. Le immine sono talvolta difficili da isolare e purificare a causa della loro sensibilità all'idrolisi. Di conseguenza, sono stati studiati altri reagenti del tipo Y-NH che danno prodotti stabili (RC=N-Y) utili per caratterizzare le aldeidi e i chetoni da cui sono preparati. Alcuni di questi reagenti sono elencati di seguito, insieme alle strutture e ai nomi dei loro prodotti di reazione carbonilica. Gli idrazoni sono utilizzati come parte della riduzione di Wolff-Kishner e saranno discussi più dettagliatamente. Ad eccezione degli idrazoni non sostituiti, questi derivati sono facilmente preparabili e spesso sono solidi cristallini, anche quando l'aldeide o il chetone di partenza sono liquidi. Poiché i punti di fusione possono essere determinati in modo più rapido e preciso rispetto ai punti di ebollizione, i derivati di questo tipo sono utili per il confronto e l'identificazione dei composti carbonilici. Va notato che, sebbene il semicarbazide abbia tre gruppi azotati (-${\ce {NH2}}$), solo uno di essi è un'ammina reattiva. Gli altri due sono simili alle ammidi e vengono disattivati per risonanza con il gruppo carbonilico adiacente.

FIGURA

Esempio

FIGURA

La cinnamaldeide reagisce con l'idrossilammina per formare l'ossima di cinnamaldeide

FIGURA

L'acetone reagisce con la semicarbazide per formare acetone semicarbazide

La dipendenza dal pH delle reazioni di formazione delle immine

Il pH delle reazioni che formano composti di immine deve essere attentamente controllato. La velocità di formazione di questi composti iminici è generalmente maggiore vicino a un pH di 5 e diminuisce a pH più alti e più bassi. A pH elevati non ci sarà abbastanza acido per protonare l'OH nell'intermedio per consentirne la rimozione come H2O. A pH bassi la maggior parte del reagente amminico sarà legato come acido coniugato all'ammonio e diventerà non nucleofilo.

FIGURA

Variazione schematica della velocità di condensazione di RNH2 con un composto carbonilico in funzione del pH.

Chiaramente, se la coppia di elettroni non condivisi sull'azoto di RNH2 è combinata con un protone, non può attaccare il carbonio carbonilico per dare l'amminoalcanolo prodotto durante il meccanismo. Pertanto, in presenza di un'elevata concentrazione di acidi (pH basso) ci aspettiamo che la velocità e l'equilibrio della reazione complessiva siano sfavorevoli.

FIGURA

La disidratazione dell'amminoalcanolo è catalizzata dagli acidi; questa reazione è normalmente veloce a valori di pH inferiori a 3-4. Con l'aumento del pH al di sopra di 4, la fase di disidratazione nel meccanismo diminuisce di velocità perché richiede un catalizzatore acido. A pH 6 la disidratazione è la fase lenta del meccanismo e, a valori di pH più elevati, diventa infine troppo lenta per fornire una velocità di reazione complessiva utile.

Reazioni biologiche di formazione di immine

Gli intermedi iminici sono comuni nei percorsi biologici. Gli enzimi che formano legami carbonio-carbonio, chiamati aldolasi, spesso formano un legame iminico protonato tra il carbonio carbonilico di un substrato e il -${\ce {NH3+}}$ di un amminoacido lisina che si trova nel sito attivo dell'enzima. La reazione qui sotto mostra una reazione aldolasica del Ciclo di Calvin in cui il substrato contenente carbonile è il diidrossiacetone. Il Ciclo di Calvin è coinvolto nei processi biochimici di fissazione del carbonio e di produzione degli zuccheri nelle piante.

FIGURA

Dopo il completamento del legame carbonio-carbonio che forma la parte della reazione di un'aldolasi, il legame imminico viene idrolizzato, liberando il prodotto in modo che possa diffondere fuori dal sito attivo e consentire l'inizio di un altro ciclo catalitico.

Reazione con le ammine secondarie per formare le enammine

La maggior parte delle aldeidi e dei chetoni reagisce con le 2º-ammine per dare prodotti noti come enammine (alchene + ammina). Va notato che, come la formazione degli acetali, si tratta di reazioni reversibili catalizzate dagli acidi in cui si perde acqua. Le ammine secondarie formano un gruppo funzionale nettamente diverso dopo l'addizione nucleofila perché mancano del secondo idrogeno sull'azoto necessario per la formazione dell'immina. Durante questa reazione un idrogeno viene rimosso da un carbonio adiacente formando un legame C=C.

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Previsione dei prodotti di una reazione di formazione di enammina

Durante la formazione di un'enammina l'ossigeno carbonilico viene completamente rimosso. L'azoto del reagente amminico sostituisce l'ossigeno formando un legame N-C. Durante il processo l'ammina perde il suo idrogeno solitario. Un idrogeno viene rimosso da un carbonio adiacente al carbonio carbonilico originale, formando un C=C tra loro.

FIGURA

Esempio

FIGURA

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Meccanismo

Fase 1: L'ammina secondaria subisce un'addizione nucleofila per formare un intermedio tetraedrico neutro

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Fase 2: Un protone viene trasferito dalla parte dello ione ammonio dell'intermedio tetraedrico alla parte dello ione alcossido. Si forma così un gruppo funzionale neutro chiamato carbinolammina

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Fase 3: Il gruppo OH della carbinolamina viene protonato dall'idronio trasformandolo in un buon gruppo di partenza

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Fase 4: Gli elettroni solitari dell'azoto formano il doppio legame C=N, eliminando l'acqua. Si forma così uno ione imminio

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Fase 5: l'acqua (o una base) rimuove un idrogeno da un carbonio adiacente per formare un legame alcheno. Questo spinge due elettroni dal doppio legame C=N sull'azoto carico positivamente, creando il prodotto neutro enammina e idronio (o BH).

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Reversibilità delle enammine

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Esempio

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Qualcosa in più: come l'alcol causa la cirrosi e il cancro al fegato?

Uno degli aspetti più insidiosi dell'abuso di alcol è il fatto che permette a chi ne fa uso di continuare, a volte per decenni, a distruggere lentamente il proprio corpo. Il nostro corpo è in realtà progettato per gestire quantità limitate di alcol. Il metabolismo umano comprende enzimi in grado di convertire l'alcol in metaboliti innocui in tre fasi. Nella prima fase, un enzima chiamato alcol deidrogenasi (ADH) agisce come catalizzatore per la conversione dell'alcol nell'intermedio tossico acetaldeide.

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Come l'acetaldeide forma un addotto proteico

La formazione di addotti con il DNA ne modifica la struttura e aumenta le possibilità di replicazione irregolare, che è il punto di partenza del cancro. Il nostro corpo ha processi che possono riparare o sostituire le proteine e il DNA danneggiati, ma se si accumulano in quantità sufficiente possono portare a cirrosi, cancro al fegato, insufficienza epatica e morte. L'alcol è responsabile del 28% di tutti i decessi legati alle malattie del fegato negli Stati Uniti ed è anche responsabile di poco più del 3% di tutti i decessi per cancro che si verificano a livello globale. Il carcinoma epatocellulare (cancro del fegato) è il quinto tipo di cancro più comune, con una stima di 500.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno nel mondo. Poiché questo tipo di tumore viene solitamente scoperto tardi, la prognosi è infausta, con un tempo di sopravvivenza mediano di 1-2 mesi.

Esempio

Disegna i prodotti delle seguenti reazioni.

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Soluzione

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Esempio

Si prega di disegnare la struttura del reagente necessario per produrre il prodotto indicato.

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Soluzione

FIGURA

Esempio

Disegna i prodotti delle seguenti reazioni.

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Soluzione

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Esempio

Si prega di disegnare i prodotti delle seguenti reazioni.

FIGURA

Soluzione

FIGURA

Esempio

Si prega di fornire la struttura del reagente necessario per produrre il seguente prodotto

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Soluzione

FIGURA

Addizione nucleofila di idrazina - La reazione di Wolff-Kishner

Obiettivi e termine chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• scrivere un'equazione per illustrare la legge di Wolff-Kishner (riduzione di un'aldeide o di un chetone);

• identificare il prodotto formato dal Wolff-Kishner.

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave Wolff-Kishner.

Aldeidi e chetoni possono essere convertiti in un derivato dell'idrazone per reazione con idrazina (H₂NNH₂ ) . La formazione dell'idrazone è una variante della reazione di formazione dell'immina discussa nella sezione precedente.

La reazione con una base e il calore converte un idrazone in un alcano

Gli idrazoni possono essere ulteriormente convertiti nell'alcano corrispondente mediante reazione con una base, solitamente KOH, e calore. Tipicamente, un solvente ad alto punto di ebollizione, come l'etilenglicole, viene utilizzato per fornire le alte temperature necessarie per questa reazione. Negli esempi seguenti, il simbolo " Δ" rappresenta l'aggiunta di calore a una reazione. Durante questa reazione viene prodotto azoto gassoso, che contiene un triplo legame NN molto stabile.

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Entrambe le reazioni insieme producono la reazione di Wolff-Kishner

Questi due passaggi precedentemente discussi possono essere combinati per fornire una reazione generale per la conversione di aldeidi e chetoni in alcani chiamata riduzione di Wolff-Kishner. Nel complesso, la riduzione di Wolff-Kishner rimuove l'ossigeno carbonilico sotto forma d'acqua formando un idrazone intermedio. L'idrazone subisce quindi una perdita di gas N2 insieme alla protonazione per dare il prodotto della reazione alcano. Si noti che la riduzione di Clemmensen compie la stessa trasformazione di un carbonile in un alcano in condizioni acide.

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Prevedere i prodotti di una reazione Wolff-Kishner

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ESEMPI

Meccanismo del Wolff-Kishner

L'idrazina reagisce con un carbonile per formare un idrazone utilizzando un meccanismo simile a quello di una formazione di imine discusso nella sezione precedente. Il legame N-H debolmente acido è deprotonato per formare l'anione idrazone. L'anione idrazone ha una struttura di risonanza che crea un doppio legame tra gli azoto e una carica negativa sul carbonio. L'anione idrazone viene quindi protonato per formare un intermedio neutro. Un secondo legame N-H debolmente acido è deprotonato, il che provoca la formazione di gas N2 e di un carbanio. Nella fase finale il carbanio viene protonato per formare un prodotto alcano.

Fase 1: Deprotonazione

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Fase 2: Protonazione

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Fase 3: Seconda deprotonazione

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Fase 4: Il carbanione viene protonato per formare il prodotto alcano

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ESERCIZIO

Addizione nucleofila di alcoli - Formazione di acetali

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• scrivere un'equazione per illustrare la formazione degli acetali.
• identificare l'acetale formato dalla reazione di una data aldeide o chetone con un dato alcol.
• identificare il composto carbonilico, l'alcol, o entrambi, necessari per formare un dato acetale.
• scrivere un meccanismo dettagliato per la reazione che avviene tra un'aldeide o un chetone e un alcol.
• spiegare come un catalizzatore acido rende aldeidi e chetoni più suscettibili all'attacco degli alcoli.
• illustrare come la reversibilità della reazione tra un'aldeide o un chetone e un alcol può essere utilizzata per proteggere un gruppo carbonilico durante una sintesi organica.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave riportati di seguito.

• acetale
• emiacetale

Nella sezione 19.5 è stato dimostrato che l'acqua si aggiunge rapidamente alla funzione carbonilica di aldeidi e chetoni per formare gemino-dioli. In una reazione simile, un equivalente di un alcol, in presenza di un catalizzatore acido, si aggiunge reversibilmente alle aldeidi e ai chetoni per formare un idrossi etere chiamato emiacetale (R2COHOR') (emi, in greco, metà). Questa reazione può continuare aggiungendo un altro equivalente di un alcol per formare un dietere chiamato acetale R2C(OR')2. Gli emiacetali e gli acetali sono gruppi funzionali importanti perché compaiono nelle strutture di molti zuccheri.

Per questa reazione è necessario utilizzare un catalizzatore acido perché gli alcoli sono nucleofili deboli e si addizionerebbero molto lentamente in condizioni neutre. In condizioni acide, l'ossigeno del carbonile viene protonato, aumentando l'elettrofilia del carbonio carbonilico e accelerando la reazione.

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Inoltre, è comune rimuovere attivamente l'acqua creata con la formazione di un acetale utilizzando setacci molecolari o una trappola Dean-Stark. Questo passaggio è importante, poiché la formazione degli acetali è reversibile e la rimozione dell'acqua spinge l'equilibrio verso destra secondo il principio di Le Chatelier. Infatti, una volta ottenuti emiacetali o acetali puri, possono essere idrolizzati fino ai loro componenti di partenza mediante trattamento con acido acquoso e un eccesso di acqua.

Formazione di emiacetali

Esempio: Formazione di un emiacetale

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Esempio:Idrolisi dell'emiacetale con ritorno al chetone

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Formazione degli acetali

Gli acetali sono derivati gemino-dieteri delle aldeidi o dei chetoni, formati per reazione con due equivalenti (o una quantità in eccesso) di un alcol ed eliminazione dell'acqua. I derivati di questo tipo di chetoni erano chiamati in passato chetali, ma l'uso moderno ha abbandonato questo termine. È importante notare che un emiacetale si forma come intermedio durante la formazione di un acetale.

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Previsione del prodotto della formazione di un acetale

In generale, il carbonile del reagente viene rimosso e sostituito da due legami singoli tra l'ossigeno e il carbonile originale. Entrambi questi legami singoli sono gruppi O-R prodotti dopo che l'alcol reagente ha perso un idrogeno.

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Esempio: Formazione di acetali

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Esempio: Idrolisi degli acetali con ritorno al chetone

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Meccanismo di formazione di emiacetali e acetali

Dopo la protonazione, un alcol subisce un'addizione nucleofila al gruppo carbonilico formando inizialmente un emiacetale al momento della deprotonazione. L'ulteriore protonazione del gruppo OH nell'emiacetale consente l'eliminazione dell'acqua per formare uno ione ossonio. Un secondo nucleofilo alcolico si aggiunge allo ione ossonio per produrre un acetale protonato. Dopo la deprotonazione, si forma l'acetale prodotto.

Il meccanismo qui illustrato si applica sia alla formazione di acetali che di emiacetali.

Fase 1: Il catalizzatore acido protonata l'ossigeno carbonilico, rendendo il carbonio carbonilico più elettrofilo.

FIGIURA

Fase 2: Un alcol subisce un'addizione nucleofila al carbonile producendo un emiacetale protonato.

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Fase 3: L'acqua agisce come base per provocare una deprotonazione creando un emiacetale e un idronio.

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Fase 4: Il gruppo OH dell'emiacetale viene protonato e diventa un buon gruppo di partenza.

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Fase 5: la coppia di elettroni solitari sull'ossigeno etereo riforma il legame C=O causando l'eliminazione dell'acqua e producendo uno ione ossonio.

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Fase 6: Un secondo alcol subisce un'addizione nucleofila allo ione ossonio producendo un acetale protonato.

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Fase 7: L'acqua agisce come base e provoca una deprotonazione, creando il prodotto acetale e idronio.

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Formazione di acetali ed emiacetali biologici

Le molecole che hanno sia un alcol che un carbonile possono subire una reazione intramolecolare per formare un emiacetale ciclico.

FIGURA

Poiché gli zuccheri contengono spesso gruppi funzionali alcolici e carbonilici, la formazione intramolecolare di emiacetali è comune nella chimica dei carboidrati, come vedremo in

FIGURA

Conversione del D-Glucosio in Beta-D-Glucopiranosio (emiacetale ciclico)

Gli acetali come gruppi protettori

L'importanza degli acetali come derivati carbonilici risiede principalmente nella loro stabilità e mancanza di reattività in ambienti da neutri a fortemente basici. Finché non vengono trattati dagli acidi, soprattutto quelli acquosi, gli acetali presentano tutta la mancanza di reattività associata agli eteri in generale. Tra le reazioni più utili e caratteristiche delle aldeidi e dei chetoni c'è la loro reattività verso i reagenti metallo-idruri (LiAlH) fortemente nucleofili (e basici) e i reagenti organometallici (RMgX e RLi). Se il gruppo funzionale carbonilico viene convertito in un acetale, questi potenti reagenti non hanno alcun effetto; pertanto, gli acetali sono eccellenti gruppi protettivi, quando è necessario prevenire queste reazioni di addizione irreversibili. Per ottenere questo risultato, è comune utilizzare un diolo come il glicole etilenico (piuttosto che due equivalenti di un alcol semplice) per formare un anello acetale ciclico comunemente chiamato diossolano.

FIGURA

Poiché entrambi i gruppi OH fanno parte della stessa molecola, la seconda addizione nucleofila nella formazione dell'acetale è intramolecolare e forma un anello. Gli acetali ciclici sono più stabili all'idrolisi rispetto a quelli aciclici e sono anche cineticamente favoriti perché la reazione intramolecolare di chiusura dell'anello è veloce.

FIGURA

Una volta realizzata la reazione di addizione (o qualsiasi altra reazione necessaria per proteggere il carbonile), la reversibilità della formazione dell'acetale può essere sfruttata per riformare il carbonile originale.

Esercizio 1

Per ogni acetale/chetale A-D della figura seguente, specificare i materiali di partenza aldeidici/chetonici e alcolici richiesti.

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio 2

Classificare ciascuna delle seguenti molecole come emiacetale, acetale, idrato di un'aldeide o idrato di un chetone.

FIGURA

Risposta

A - emiacetale, B - acetale, C - emiacetale, D - acetale, E - idrato di un'aldeide

Esercizio 3

Specificare l'acetale che si formerebbe da una reazione tra i composti di partenza indicati.

a. FIGURA

b. FIGURA

Risposta

a. FIGURA

b. FIGURA

Esercizio 4

Specificare la combinazione di aldeide/chetone e alcol necessaria per formare i composti dell'esercizio 2.

Risposta

FIGURA

Addizione nucleofila di iluri di fosforo - La reazione di Wittig

Obiettivi e termini chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• scrivere un'equazione per illustrare la formazione di un iluro (fosforano);
• scrivere un'equazione per illustrare la reazione che avviene tra un'iluro e un'aldeide o un chetone;
• identificare l'alchene che risulta dalla reazione di un dato iluro con un'aldeide o un chetone dato;
• identificare l'aldeide o il chetone, l'iluro, o entrambi, necessari per preparare un dato alchene mediante una reazione di Wittig.

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave betaina, reazione di Wittig e ilide (fosforano).

Ilidi di fosforo

Un iluro è definito come un composto con cariche positive e negative sugli atomi adiacenti e una carica complessivamente neutra. Esistono diversi tipi di iluro, ma per la reazione di Wittig verrà utilizzata un iluro organofosforico, chiamato anche reagente di Wittig.

IMMAGINE

Sebbene molti reagenti Wittig siano disponibili in commercio, spesso è necessario crearli sinteticamente. I reagenti Wittig possono essere sintetizzati da un sale di alchilfosfonio creato mediante una reazione SN2 tra un alogenuro alchilico e una fosfina trialchilica nucleofila. Poiché le trialchilfosfine sono tipicamente buone nucleofile, la S L'aumento del l'acidità del sale di alchilfosfonio è dovuto agli effetti stabilizzanti induttivi e risonanti forniti dal fosforo adiacente alla base coniugata carbanione.

La capacità del fosforo di trattenere più di otto elettroni di valenza permette di disegnare una struttura di risonanza che forma una struttura a doppio legame chiamata fosforano. Anche se i reagenti di Wittig sono comunemente disegnati nella forma fosforana, la forma ylide è spesso usata perché mostra il carbanio nucleofilo.

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Meccanismo della formazione di ilide

La coppia di elettroni solitari sulla fosfina attacca il carbonio elettrofilo di un alogenuro alchilico come parte di un S Questo forma un legame P-C mentre espelle l'alogeno lasciando il gruppo per creare un sale alchilfosfonio. Una base forte, il-butil-litio, deprotona l'idrogeno acido del sale alchilfosfonio per creare un reagente di Wittig di iluro.

Fase 1: reazione SN2

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Fase 2: deprotonazione

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ESEMPIO

Ilidi in sintesi

Poiché una reazione SN2 viene utilizzata nella sintesi degli ilidi, i metil e gli alogenuri primari hanno le migliori prestazioni. Si possono utilizzare anche alogenuri secondari, ma i rendimenti sono generalmente inferiori. Questo dovrebbe essere considerato quando si pianifica una via sintetica che coinvolge un reagente di Wittig sintetizzato.

Gli illidi sono in genere basi forti e sono protonati dall'acqua, dagli alcoli e da altri idrogeni acidi. Il contatto con l'acqua provoca la decomposizione degli illidi fosforici in idrocarburi e ossidi di fosfina, come indicato qui di seguito.

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La reazione di Wittig

Gli illidi di alchillidenofosforato (reattivi di Wittig) reagiscono con aldeidi o chetoni mediante addizione nucleofila, per dare alcheni sostituiti in una reazione chiamata reazione di Wittig. Questa reazione è stata sviluppata nel 1954 da George Wittig, che ha ricevuto il premio Nobel per questo lavoro nel 1979. A causa della sua affidabilità e ampia applicabilità, la reazione di Wittig è diventata uno strumento standard utilizzato nella sintesi organica per la preparazione degli alcheni.

Nella reazione di Wittig, un ilide (tipicamente il trifenilfosforo ilide), si aggiunge ad una aldeide o chetone per produrre un intermedio eterociclico a quattro elementi chiamato ossifosfano. L'intermedio ossafosfetano si decompone spontaneamente per produrre un alchene più un ossido di fosfina. La scissione del l'ossaphospetano in alchene e ossido di fosfina è esotermica e irreversibile.

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Prevedere il prodotto di una reazione di Wittig

In generale l'ossigeno carbonilico di un'aldeide o di un chetone è sostituito dal carbanio nucleofilo presente nel l'ilide, pur mantenendo il doppio legame. In primo luogo, convertire l'ossigeno nel materiale di partenza in un carbonio mantenendo il doppio legame. Questo carbonio rappresenta il carbonio nucleofilo nel l'ilide. Osservare quindi il reagente ilide ed osservare i due gruppi attaccati al carbonio nucleofilo. Poi trasferire questi al carbonio nudo nel doppio legame. Ci può essere qualche possibilità di creare isomeri E/Z e questo sarà discusso più avanti.

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Esempi di reazione di Wittig

5 IMMAGINI

Meccanismo della reazione di Wittig

La fase meccanica iniziale per formare l'intermedio di ossapfosfano sembra avvenire attraverso vie diverse che dipendono dalla struttura dei reagenti e dalle esatte condizioni sperimentali. Una via comporta una [2+2] cicloaddizione tra l'ilide e il carbonile per formare direttamente l'ossafitano. Le integrazioni di tipo ciclodinamico, come questa, saranno discusse più dettagliatamente nella sezione 30.5.

In un altro meccanismo postulato, l'ilide subisce l'aggiunta nucleofila al gruppo carbonile, formando il legame carbonio-carbonio iniziale e creando una specie intermedia dipolare separata dalla carica chiamata betaina. La betaina subisce successivamente una chiusura ad anello per formare la struttura a quattro elementi oxaphospetane. Nella fase finale del meccanismo, l'oxaphospetano subisce l'eliminazione intramolecolare per dare un alchene e un ossido di trifenilfosfina.

Fase 1: attacco nucleofilo al doppio legame carbonilico

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Fase 2: Formazione dell'anello ossafosfetano a 4 elementi

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Fase 3: eliminazione intramolecolare

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Benefici della reazione di Wittig

Un vantaggio principale della sintesi di alchene mediante la reazione di Wittig è che la posizione del doppio legame è assolutamente fissa, contrariamente alle miscele spesso prodotte dalla disidratazione alcolica o da altre reazioni di eliminazione.

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Limitazioni della reazione di Wittig

Una limitazione della reazione di Wittig è la possibilità che si formino isomeri E e Z del l'alchene. Con gli ylidi semplici, il prodotto formato è solitamente principalmente l'isomero Z, anche se spesso si forma anche una quantità minore di isomero E. Se l'isomero E è il prodotto desiderato, si possono usare delle varianti della reazione di Wittig, come la modificazione di Schlosser che utilizza un ilide stabilizzato. È comune evitare la possibilità di formare un isomero E/Z utilizzando chetoni simmetrici o illidi simmetrici.

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Come già detto, il reagente di Wittig è generalmente derivato da una reazione SN2 con un alogenuro alchilico. La formazione di Ylide con la maggior parte degli alogenuri secondari è inefficiente. Per questo motivo, i reattivi di Wittig sono raramente usati per preparare gli alcheni tetrasubstituiti. Tuttavia, la reazione di Wittig è robusta e può tollerare la presenza di molti altri gruppi funzionali tra cui alcheni, anelli aromatici, eteri, alcoli e gruppi esteri. Anche i bis-iluri (contenenti due legami P=C) sono stati fabbricati e utilizzati con successo.

Sintesi degli alcheni utilizzando la reazione di Wittig

Quando si utilizza l'analisi retrosintetica per determinare la via preferita per sintetizzare un alchene, è importante ricordare che i reagenti di Wittig sono comunemente preparati utilizzando una reazione SN2. Per trovare i possibili reagenti di una reazione di Wittig, fendere il legame C=C nella molecola bersaglio per creare due pezzi. Mettere un ossigeno su un pezzo per creare un carbonile e un (Ph3)P sul l'altro pezzo per creare il reagente di Wittig. Ci sono due possibili combinazioni di questa separazione. Quello il cui reagente di Wittig ha il minor numero di gruppi alchilici sarà più facile da preparare per la reazione SN2 richiesta e rappresenterà la via preferita.

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La reazione di Wittig è comunemente usata nelle preparazioni dei prodotti farmaceutici e di altre sostanze chimiche commerciali. La fonte alimentare di vitamina A (β-Carotene) può essere sintetizzata mediante una reazione di Wittig utilizzando due equivalenti del l'ilide, β-ionilidene acetaldeide.

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