Chimica organica per il liceo/Ammine/Approfondimenti



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Ammine biologiche ed equazione di Henderson-Hasselbalch

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: identificare la forma che le basi amminiche assumono all'interno delle cellule viventi. usare l'equazione di Henderson-Hasselbalch per calcolare la percentuale di una base che è protonata in una soluzione, dato il valore di pKa dello ione associato e il pH della soluzione. spiegare perché i chimici organici scrivono le ammine cellulari nella loro forma protonata e gli amminoacidi nella loro forma di ammonio carbossilato (zwitterione).

Le Ammine a pH Fisiologico e l'Equazione di Henderson-Hasselbalch

L'equazione di Henderson-Hasselbalch è molto utile per correlare il pKa di una soluzione tampone alle quantità relative di un acido e della sua base coniugata. Nella Sezione 20-3, abbiamo usato questa equazione per mostrare che a pH fisiologico, gli acidi carbossilici sono quasi completamente dissociati nei loro ioni carbossilato.

${\ce {pH=pK_{a}+\log {\frac {[Base\ Coniugata]}{[Acido\ Debole]}}}}$

Quindi, come si presenta la catena laterale di un residuo di amminoacido lisina se si trova sulla superficie di una proteina in una soluzione acquosa tamponata a pH 7.0? È protonata o deprotonata?

Possiamo usare i valori nell'equazione di Henderson-Hasselbalch per un'ammina, considerando il sale di ammonio come l'acido, HA = RNH₃⁺, e l'ammina come la base coniugata, A⁻ = RNH₂. Con un pKa approssimativo di 10.8 per l'ammina protonata (lo ione ammonio, HA), essa dovrebbe essere >99% protonata, nella forma ammonica con carica positiva:

${\ce {7.0=10.8+\log {\frac {[RNH2]}{[RNH3+]}}}}$

Risolvendo, si trova che il rapporto ${\ce {{\frac {[RNH2]}{[RNH3+]}}}}$ è circa 10⁻³·⁸, ovvero circa 1 su 6300. Questo significa che a pH 7, la concentrazione della forma protonata è molto maggiore di quella della forma deprotonata: ${\ce {[RNH3+] >> [RNH2]}}$

Di conseguenza, in una soluzione acquosa tamponata a pH 7, ci si può aspettare che i gruppi dell'acido carbossilico siano essenzialmente al 100% deprotonati e carichi negativamente (cioè, in forma di carbossilato), e i gruppi amminici siano essenzialmente al 100% protonati e carichi positivamente (cioè, in forma di ammonio).

Stato di Protonazione di Altri Gruppi Funzionali

Gli alcoli e i tioli sono completamente protonati e neutri a pH 7.
Il gruppo imidazolo nella catena laterale dell'istidina ha un pKa vicino a 7, e quindi esiste nelle soluzioni fisiologiche come una miscela di entrambe le forme, protonata e deprotonata.
Alanine 2

Sintesi delle ammine

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere le equazioni per illustrare la sintesi di ammine tramite: riduzione di nitrili, ammidi e nitrocomposti. reazioni SN2 di alogenuri alchilici con ammoniaca e altre ammine. attacco nucleofilo di uno ione azide su un alogenuro alchilico, seguito da riduzione. alchilazione della ftalimmide potassica, seguita da idrolisi (sintesi di Gabriel). amminazione riduttiva di aldeidi o chetoni. riarrangiamenti di Hofmann o Curtius. scrivere i meccanismi dettagliati per ciascuno dei passaggi nelle vie sintetiche sopra elencate. identificare i prodotti formati quando: un dato nitrile o ammide viene ridotto con litio alluminio idruro. un dato alogenuro alchilico viene fatto reagire con ammoniaca o un'alchilammina. un dato alogenuro alchilico viene fatto reagire con lo ione azide e il prodotto risultante viene ridotto. un dato alogenuro alchilico viene fatto reagire con ftalimmide potassica e il prodotto risultante viene idrolizzato. una data aldeide o chetone viene fatta reagire con ammoniaca o un'ammina in presenza di un catalizzatore di nichel. una data ammide viene trattata con alogeno e base. una data acil azide viene riscaldata e poi idrolizzata. identificare il materiale di partenza, gli altri reagenti, o entrambi, necessari per sintetizzare una data ammina tramite una qualsiasi delle vie elencate. scrivere un'equazione generale per illustrare la preparazione di un'arilammina tramite la riduzione di un nitrocomposto e bilanciare tale equazione. identificare il prodotto formato dalla riduzione di un dato nitrocomposto aromatico. identificare il composto organico, i reagenti inorganici, o entrambi, necessari per preparare una data arilammina.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: sintesi tramite azidi riarrangiamento di Curtius riarrangiamento di Hofmann sintesi di Gabriel immide amminazione riduttiva
Note di studio	Potresti voler ripassare il meccanismo delle reazioni SN2 (Sezioni 11.2 e 11.3). La struttura di Lewis dello ione azide, N₃⁻, è mostrata di seguito. Lewis structure of the azide ion, N3− Un'immide è un composto in cui un gruppo N-H è legato a due gruppi carbonilici. Imide 2 È opportuno prendere nota dei nomi comuni comunemente utilizzati per i seguenti composti. Commonly used trivial names of some compounds L'alchilazione della ftalimmide è nota anche come sintesi di Gabriel. Il riarrangiamento di Hofmann è solitamente chiamato degradazione di Hofmann, perché la molecola di partenza perde un atomo di carbonio e uno di ossigeno. Tuttavia, uno degli stadi del processo è un vero e proprio riarrangiamento.

Sintesi di Ammine per Riduzione

Da Ammidi e Nitrili: I cloruri acidi reagiscono con l'ammoniaca per dare ammidi, attraverso un percorso di addizione. Le ammidi e i nitrili possono essere ridotti ad ammine primarie con litio alluminio idruro (LiAlH₄). La riduzione di un nitrile allunga la catena carboniosa di un atomo.

Acid chlorides react with ammonia to give amides

Da alchil alogenuri: possono essere convertiti in ammine primarie attraverso un processo in due fasi. Innanzitutto, una reazione SN2 con un anione cianuro converte l'alchil alogenuro in un nitrile. Quindi il nitrile viene ridotto a un'ammina primaria dal LiAlH4 (Sezione 20-7). Durante questa sequenza di reazioni viene aggiunto un ulteriore atomo di carbonio.

Alkyl halides can be converted to primary amines through a two-step process

Da Nitrocomposti Aromatici: Le arilammine sono tipicamente preparate per riduzione di un gruppo nitro (-NO₂) su un anello aromatico. I metodi includono l'idrogenazione catalitica (H₂ + catalizzatore Pt) o l'uso di metalli (Zn, Fe, Sn) in acido diluito.
Arylamines are typically prepared by the reduction of a nitro group on an aromatic ring

Sintesi tramite Reazioni SN2 di Alogenuri Alchilici

Alchilazione Diretta (Problema della Polialchilazione)

L'ammoniaca e le ammine sono buoni nucleofili e possono essere alchilate tramite una reazione SN2 con alogenuri alchilici. Tuttavia, questa reazione è difficile da controllare. L'ammina primaria prodotta è anch'essa nucleofila e può reagire ulteriormente con l'alogenuro alchilico.

Questo processo, chiamato polialchilazione, porta a una miscela di ammine primarie, secondarie, terziarie e sali di ammonio quaternario, rendendo questo metodo poco efficiente per la sintesi di ammine primarie o secondarie pure.

Esempi:

Sintesi tramite Azidi (per Ammine Primarie)

Un metodo più efficiente per preparare ammine primarie (1ª) prevede due passaggi:

1 - Reazione SN2 tra un alogenuro alchilico e lo ione azide (N₃⁻) nucleofilo per produrre un'alchil azide. L'alchil azide non è nucleofila e quindi non reagisce ulteriormente.

2 - Riduzione dell'alchil azide con LiAlH₄ per produrre l'ammina primaria.

Esempi

Sintesi di Gabriel (per Ammine Primarie)

Un altro metodo eccellente per la sintesi di ammine primarie è la sintesi di Gabriel.

La ftalimmide viene deprotonata con una base (es. KOH). L'idrogeno N-H di un'immide è acido perché la sua base coniugata è stabilizzata per risonanza da due gruppi carbonilici.
L'anione ftalimmide, un buon nucleofilo, viene alchilato tramite reazione SN2 con un alogenuro alchilico.
L'N-alchilftalimmide risultante subisce un'idrolisi basica per liberare l'ammina primaria pura.

Esempio

Amminazione Riduttiva

Aldeidi e chetoni possono essere convertiti in ammine 1ª, 2ª e 3ª tramite l'amminazione riduttiva. La reazione avviene in due parti:

Formazione di un'immina: L'addizione nucleofila di ammoniaca o di un'ammina 1ª a un carbonile forma un'immina (C=N). Se si usa un'ammina 2ª, si forma un'enammina.
Riduzione: L'immina (o enammina) viene ridotta ad ammina usando un agente riducente a base di idruro (es. NaBH₄, NaBH₃CN, o H₂/Ni).

Questa reazione è usata anche in natura, ad esempio nella biosintesi dell'amminoacido prolina.

Pianificazione di una Sintesi tramite Amminazione Riduttiva

Nell'analisi retrosintetica, la scissione chiave è un legame C-N. Rompendo questo legame, il frammento contenente il carbonio diventa un'aldeide o un chetone, mentre il frammento azotato guadagna un idrogeno per diventare l'ammina di partenza.

Meccanismo:

Previsione dei prodotti:

Esermpi:

Aminazioni riduttive biologiche

L'amminazione riduttiva è utilizzata nella biosintesi dell'aminoacido prolina. L'enzima pirrolina-5-carbossilato sintasi (P5CS) catalizza il glutammato che subisce una formazione intramolecolare di immina per produrre 1-pirrolinio 5-carbossilato. Quindi l'enzima pirrolina-5-carbossilato reduttasi (PYCR) catalizza la riduzione nucleofila dell'idruro del legame C=N per produrre prolina. L'agente riducente biologico dell'idruro per questa sequenza è il nicotinamide adenina dinucleotide ridotto (NADH).

Pianificazione di una sintesi utilizzando un'amminazione riduttiva

Se si sta cercando di sviluppare una sintesi di una molecola di ammina, il legame chiave da rompere è un legame C-N nella molecola bersaglio. Potrebbero essere presenti più legami C-N, quindi ciascuno dovrebbe essere rotto separatamente per produrre una serie possibile di materiali di partenza. Poiché l'ammina è comunemente usata in eccesso durante un'amminazione riduttiva, è preferibile il percorso che fornisce il materiale di partenza amminico più semplice. Il carbonio dal legame C-N rotto diventa un materiale di partenza carbonilico. L'azoto acquisisce un idrogeno per diventare il materiale di partenza amminico.

Planning a Synthesis using a Reductive Amination

Riarrangiamento di Hofmann

Il riarrangiamento (o degradazione) di Hofmann si verifica quando un'ammide primaria (1ª) viene fatta reagire con bromo (Br₂) e una base. I prodotti sono un'ammina primaria con un atomo di carbonio in meno e diossido di carbonio (CO₂).

Esempio:

Meccanismo: Il meccanismo complesso inizia con la bromurazione dell'azoto ammidico. L'eliminazione del bromuro genera un intermedio azotato elettron-deficiente. Un gruppo alchilico migra dal carbonio all'azoto (questo è il riarrangiamento) per produrre un isocianato. L'isocianato reagisce con l'idrossido e si decompone per formare l'ammina e CO₂.

Riarrangiamento di Curtius

Il riarrangiamento di Curtius è un altro metodo per sintetizzare un'ammina primaria. Un'acil azide reagisce con acqua e calore per produrre un'ammina primaria, insieme a CO₂ e N₂. L'acil azide è solitamente preparata da un cloruro acilico e azide di sodio (NaN₃).

Meccanismo: Il meccanismo è molto simile a quello di Hofmann. La perdita di N₂ (un eccellente gruppo uscente) genera un intermedio azotato elettron-deficiente, che si riarrangia a isocianato. L'isocianato si decompone quindi per dare l'ammina e CO₂.

Esempio:

Pianificazione di una Sintesi tramite Riarrangiamenti di Hofmann o Curtius

Poiché sia le ammidi che le acil azidi necessarie per questi riarrangiamenti si preparano meglio a partire dagli acidi carbossilici, l'analisi retrosintetica di un'ammina prodotta con questi metodi parte dalla scissione del legame C-NH₂. Il gruppo amminico viene rimosso e sostituito con un frammento -CH₂CO₂H per identificare l'acido carbossilico di partenza necessario.

Planning a Synthesis using a Hoffman or Curtius Rearrangement

Reazioni delle ammine

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

scrivere un'equazione per rappresentare la reazione che avviene tra ammoniaca, un'ammina primaria o secondaria, e un cloruro acilico.
identificare il prodotto formato quando una data ammina reagisce con un dato cloruro acilico.
identificare l'ammina, il cloruro acilico, o entrambi, necessari per sintetizzare una data ammide.
scrivere una sequenza di reazioni per illustrare la conversione complessiva di un'ammina in un alchene tramite un'eliminazione di Hofmann.
identificare l'alchene che ha maggiori probabilità di formarsi quando un dato sale di ammonio quaternario viene riscaldato con ossido d'argento umido (o idrossido d'argento).
dedurre la struttura di un sale di ammonio quaternario sconosciuto, data l'identità dell'alchene o degli alcheni prodotti quando il sale viene riscaldato con ossido d'argento umido.

Parole chiave

Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto il seguente termine chiave:

Eliminazione di Hofmann

Note di studio

L'alchilazione e l'acilazione delle ammine sono state trattate nelle sezioni precedenti: l'alchilazione nella Sezione 24.6 e l'acilazione nelle Sezioni 21.4 e 21.5. Rivedi queste sezioni se necessario.

Una spiegazione per l'eliminazione di Hofmann è fornita più avanti in questa lettura.

Un'altra argomentazione, basata sulla considerazione delle strutture dei possibili stati di transizione, è stata suggerita da Joseph Bunnett ed è ampiamente accettata. Possiamo iniziare a comprendere il ragionamento di Bunnett considerando i prodotti di eliminazione formati dalla deidroalogenazione di alcuni esani sostituiti nella reazione:

Elimination products formed from by the dehydrohalogenation of a number of substituted hexanes

La tabella seguente descrive la proporzione di ciascun prodotto che ci si aspetterebbe quando X nella reazione sopra rappresenta un dato alogeno.

X	% 2-esene (Zaitsev)	% 1-esene (Hofmann)
I	81	19
Br	72	28
Cl	67	33
F	30	70

Scendendo in questa tabella, la capacità di X di attrarre elettroni aumenta, e anche la percentuale del prodotto di Hofmann aumenta. Dato che il gruppo (CH₃)₃N⁺ è un forte elettron-attrattore, è del tutto coerente che un composto del tipo R-CH(N⁺(CH₃)₃)-CH₂-R'

Elimination E2 products formed from by the dehydrohalogenation

dia il 96% di prodotto di Hofmann e il 4% di prodotto di Zaitsev in una reazione di eliminazione E2. Ma perché la proporzione del prodotto di Hofmann aumenta con l'aumentare della capacità di attrazione elettronica di X? Bunnett suggerisce che lo stato di transizione in un processo E2 possa variare da "simile a un carbocatione" a "simile a un carbanione".

Various transition states for an E2 elimination reaction

In uno stato di transizione simile a un carbocatione, il legame C-X è rotto in misura maggiore rispetto al legame C-H.
In uno stato di transizione centrale, entrambi i legami sono rotti in egual misura.
In uno stato di transizione simile a un carbanione, il legame C-H è rotto in misura maggiore rispetto al legame C-X. In quest'ultimo caso, si sviluppa una carica parziale negativa sull'atomo di carbonio a cui è legato l'idrogeno.Come già sappiamo, qualsiasi specie o stato di transizione che porta una carica negativa (piena o parziale) è stabilizzato dalla presenza di gruppi elettron-attrattori. Consideriamo ora i due possibili stati di transizione per un'eliminazione E2 di un idrossido di ammonio quaternario.
E2 elimination of (CH3)3NH+ from a quaternary ammonium hydroxide
Uno stato di transizione porta all'eliminazione di Zaitsev, l'altro a quella di Hofmann.
Possible carbanion‑like transition states
Nello stato di transizione che porta al prodotto di Zaitsev, il carbonio che porta la carica parziale negativa è legato a un gruppo metilico elettron-donatore.

Questa è una situazione chiaramente meno favorevole rispetto a quella che esiste nello stato di transizione che porta all'eliminazione di Hofmann, dove non ci sono gruppi elettron-donatori attaccati al carbonio che porta la carica parziale negativa.

L'argomentazione di Bunnett è che gli stati di transizione a carattere carbanionico sono molto più probabili quando l'atomo o il gruppo X è un forte elettron-attrattore, perché il legame C-X diventa più forte.

Quindi, procedendo lungo la serie X = I, Br, Cl, F, (CH₃)₃N⁺, la capacità di attrazione elettronica di X aumenta, il legame C-X diventa più difficile da rompere, lo stato di transizione assume un carattere più carbanionico e l'eliminazione di Hofmann diventa più pronunciata.

Alchilazione delle Ammine

È istruttivo esaminare queste reazioni di sostituzione sull'azoto usando la comune classe di elettrofili degli alogenuri alchilici. Così, la reazione di un bromuro alchilico primario con un grande eccesso di ammoniaca produce la corrispondente ammina 1ª, presumibilmente tramite un meccanismo SN2.

${\ce {2 RCH2Br + NH3(eccesso) -> RCH2NH2 + NH4+Br-}}$

Ne consegue che le ammine semplici dovrebbero essere più nucleofile dei loro equivalenti alcoli o eteri. A differenza degli alcoli, che devono essere convertiti nella loro base coniugata più nucleofila per reagire con un alogenuro alchilico (sintesi di Williamson), le ammine reagiscono direttamente. Poiché questa reazione produce HBr, si formeranno anche i sali bromidrato dell'ammina alchilata o dell'ammina di partenza.

${\ce {2 RNH2 + C2H5Br -> RNHC2H5 + RNH3+Br-}}$

Sfortunatamente, l'alchilazione diretta di ammine 1ª o 2ª non procede in modo pulito. Se si usa un rapporto 1:1, solo il 50% dell'ammina reagirà. Se si usa un rapporto 2:1, si risolve il problema dell'acido, ma ne sorge un altro: sia l'ammina di partenza che il prodotto sono nucleofili. Di conseguenza, l'ammina prodotta compete con il materiale di partenza, e si formano anche prodotti più alchilati. Anche le ammine 3ª possono essere alchilate per formare sali di ammonio quaternario (4ª).

Acilazione delle Ammine

Ammoniaca, ammine 1ª e 2ª reagiscono rapidamente con cloruri acilici o anidridi acide per formare rispettivamente ammidi 1ª, 2ª e 3ª. Queste reazioni avvengono rapidamente a temperatura ambiente con alte rese. La reazione viene comunemente condotta con una base, come NaOH o piridina, per neutralizzare l'HCl prodotto. La poli-acilazione non si verifica perché la coppia di elettroni solitari sull'azoto dell'ammide è coniugata con il carbonile, rendendola meno nucleofila dell'ammina di partenza.

Eliminazione di Hofmann

I gruppi amminici raramente fungono da gruppi uscenti nelle reazioni di sostituzione nucleofila o di eliminazione. Tuttavia, le ammine possono essere trasformate in un buon gruppo uscente tramite alchilazione esaustiva con un alogenuro alchilico per formare un sale di ammonio quaternario. L'eliminazione di questi sali 4ª è definita eliminazione di Hofmann.

Il controione alogenuro viene spesso sostituito con lo ione idrossido, più basico, tramite reazione con ossido d'argento umido. Il sale idrossido risultante deve essere riscaldato (100-200 °C) per effettuare l'eliminazione di tipo E2 di un'ammina 3ª. Per l'eliminazione, uno dei sostituenti alchilici sull'azoto deve avere uno o più β-idrogeni.

Meccanismo

Durante l'eliminazione di Hofmann, lo ione idrossido agisce come base per rimuovere un β-idrogeno e causare un'eliminazione E2 per formare un alchene. Un'ammina terziaria viene eliminata come gruppo uscente.

Elimination reactions of 4º-ammonium salts are termed Hofmann eliminations mechanism

Mentre la regola di Zaitsev prevede che si formi l'alchene più sostituito, la tendenza delle eliminazioni di Hofmann a dare l'isomero con il doppio legame meno sostituito è comunemente definita regola di Hofmann. La ragione di questa differenza è molto probabilmente dovuta all'ingombro sterico del gruppo ammonio quaternario. Le grandi dimensioni del gruppo uscente costringono la base a rimuovere un idrogeno dalla posizione meno ingombrata stericamente, portando di conseguenza all'alchene con il minor numero di sostituenti.

Difference in products in a Hofmann elimination

Esempi:

Difference in products in a Hofmann elimination example

L'esempio n. 1 è interessante sotto due aspetti. Innanzitutto, genera un sale alogenuro di ammonio di quarto grado in modo diverso dalla metilazione esaustiva. In secondo luogo, questo sale non viene convertito nel suo analogo idrossido prima dell'eliminazione. Una soluzione acquosa concentrata del sale alogenuro viene semplicemente versata in una soluzione di idrossido di sodio a riflusso e il prodotto idrocarburico volatile viene isolato mediante distillazione.

L'esempio n. 2 illustra un aspetto importante dell'eliminazione di Hofmann. Se l'atomo di azoto fa parte di un anello, una singola applicazione di questa procedura di eliminazione non rimuove l'azoto come prodotto amminico 3º separato. Per separare la funzione azotata dalla molecola, è necessario eseguire una seconda eliminazione di Hofmann. Infatti, se l'atomo di azoto fosse membro di due anelli (fusi o spiro), sarebbero necessarie tre ripetizioni dell'eliminazione di Hofmann per rimuovere l'azoto dalla struttura molecolare rimanente.

L'esempio n. 3 è degno di nota perché il trans-cicloottano, meno stabile, è il prodotto principale, accompagnato dall'isomero cis. Uno stato di transizione anti-E2 darebbe necessariamente il cis-cicloalchene, quindi l'isomero trans deve essere generato da un'eliminazione syn. Anche il cis-cicloottano prodotto in questa reazione potrebbe essere formato da un'eliminazione syn. Il cicloottano è una struttura conformazionale complessa. Sono possibili diverse conformazioni increspate che evitano la tensione angolare, e una delle più stabili è mostrata a destra. In tutti questi conformeri si verificano alcuni legami eclissati e l'affollamento transannulare dell'idrogeno è inevitabile. Poiché il sostituente trimetilammonio è grande (circa delle dimensioni del terz-butile), probabilmente assumerà un orientamento equatoriale per evitare l'affollamento sterico. Uno stato di transizione anti-E2 richiede probabilmente un orientamento assiale di questo gruppo voluminoso, rendendo questo percorso sfavorevole.

Eliminazioni analoghe all'eliminazione di Hofmann si osservano spesso nei sistemi biologici. In questi casi, al posto dei sali di ammonio quaternario vengono utilizzati ioni ammonio (ammine protonate). Un esempio è rappresentato dalla biosintesi degli acidi nucleici, in cui una base biologica provoca un'eliminazione di tipo Hofmann dell'adenilosuccinato protonato per produrre l'alchene contenente fumarato e adenosina monofosfato.

Difference in products in a Hofmann elimination in biological sistem

Reazioni delle arilammine

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere un'equazione per rappresentare la reazione tra un'arilammina e bromo acquoso. dare un esempio appropriato per illustrare l'alta reattività delle arilammine nelle reazioni di sostituzione elettrofila aromatica. spiegare perché le arilammine non possono essere usate nelle reazioni di Friedel-Crafts. mostrare come i problemi associati all'esecuzione di reazioni di sostituzione elettrofila aromatica su arilammine possono essere aggirati convertendo prima l'ammina in un'ammide, e illustrare questo processo con un esempio appropriato. delineare una possibile via sintetica per la preparazione di un dato farmaco sulfamidico. identificare il materiale di partenza, i reagenti organici e inorganici necessari, o entrambi, e i composti intermedi formati durante la sintesi di un dato farmaco sulfamidico. progettare una sintesi multistadio per un dato composto in cui è necessario proteggere il gruppo amminico tramite acetilazione. scrivere un'equazione generale per descrivere la formazione di un sale di arenadiazonio. identificare il prodotto formato quando un dato sale di arenadiazonio reagisce con uno qualsiasi dei seguenti composti: cloruro di rame(I), bromuro di rame(I), ioduro di sodio, cianuro di rame(I), acido acquoso caldo, acido ipofosforoso. identificare il sale di arenadiazonio, i reagenti inorganici, o entrambi, necessari per produrre un dato composto tramite una reazione di sostituzione del diazonio. illustrare, con esempi appropriati, l'importanza per il chimico sintetico della sequenza di reazioni complessiva: A) nitrazione, B) riduzione, C) diazotazione e D) sostituzione. mostrare come la rimozione di un gruppo amminico (o nitro) da un anello aromatico attraverso la reazione di un sale di arenadiazonio con acido ipofosforoso (H₃PO₂) possa talvolta essere utile nella sintesi organica. scrivere un'equazione generale per rappresentare una reazione di copulazione diazonica. scrivere il meccanismo dettagliato per la reazione di copulazione che avviene tra sali di arenadiazonio e anelli aromatici ricchi di elettroni di fenoli e arilammine. identificare il prodotto formato dalla reazione di un dato sale di arenadiazonio con una data arilammina o fenolo. identificare il sale di arenadiazonio e l'arilammina o il fenolo necessari per preparare un dato azocomposto.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: sale di arenadiazonio azocomposto reazione di Sandmeyer farmaco sulfamidico
Note di studio	Questa sezione contiene una notevole quantità di nuove informazioni. Per assimilarle tutte, dovresti suddividerle in tre sottosezioni: sostituzione elettrofila aromatica e iper-reattività dell'anilina, preparazione dei sali di diazonio e reazione di Sandmeyer, e reazioni di copulazione diazonica. Il processo generale in cui un'ammina aromatica viene fatta reagire con anidride acetica, sostituita e poi idrolizzata è noto come "protezione del gruppo amminico". I farmaci sulfamidici hanno la formula generale ${\ce {R-SO2NHR'}}$ . Sulfa drugs general formula Esempi tipici sono il sulfatiazolo Sulfathiazole e la sulfapiridina. Sulfapyridine 2 Il reagente utilizzato per realizzare la clorosolfonazione dell'acetanilide è l'acido clorosolforico. Chlorosulfuric acid 2 Funzionano "ingannando" i batteri: molti microrganismi usano l'acido p-amminobenzoico per sintetizzare l'acido folico, un coenzima essenziale. I batteri non riescono a distinguere tra i farmaci sulfamidici e l'acido p-amminobenzoico; quindi, quando il farmaco viene somministrato, i batteri lo utilizzano per produrre un composto simile all'acido folico ma non funzionante. Di conseguenza, molti amminoacidi e nucleotidi dei batteri non possono essere prodotti e i batteri muoiono. P‑aminobenzoic acid and folic acid Un "sale di arenadiazonio" si forma dalla reazione di un'ammina aromatica con acido nitroso a 0–5 °C e ha la struttura ${\ce {Ar-N2+ X-}}$ . Arenediazonium salt Sono intermedi molto utili da cui si può preparare un'ampia varietà di composti aromatici. I fluoroareni possono essere preparati tramite la reazione di Schiemann, in cui il sale di diazonio viene preparato usando acido fluoroborico (HBF₄). Fluoroarenes can also be prepared from diazonium salts Il nome IUPAC preferito per il cloruro rameoso è cloruro di rame(I); analogamente, il cianuro rameoso è chiamato cianuro di rame(I). L'acido ipofosforoso ha la struttura H₃PO₂. Hypophosphorous acid La presenza delle lettere "azo" nel nome di un composto implica solitamente la presenza di un doppio legame azoto-azoto. Gli azocomposti in cui due gruppi arilici sono uniti da un legame ${\ce {-N=N -}}$ sono solitamente molto colorati.

Sostituzione Elettrofila Aromatica: Iper-reattività dell'Anilina

Le arilammine sono molto reattive nei confronti della sostituzione elettrofila aromatica. I sostituenti più fortemente attivanti e orto/para-orientanti sono i gruppi amminico (-NH₂) e ossidrilico (-OH). La nitrazione diretta o la bromurazione dell'anilina (amminobenzene) è difficile da controllare e porta facilmente a prodotti di- e tri-sostituiti, oltre a una notevole decomposizione ossidativa.

Fluoroarenes can also be prepared from diazonium salts

Inoltre, le reazioni di Friedel-Crafts che utilizzano AlCl₃ non funzionano con l'anilina, poiché l'ammina basica reagisce con l'acido di Lewis AlCl₃ per formare un complesso salino, che disattiva l'anello e impedisce la sostituzione.

Modificare l'Influenza dei Gruppi Fortemente Attivanti

Sia il problema dell'iper-reattività che quello delle reazioni di Friedel-Crafts possono essere aggirati proteggendo il gruppo amminico, ovvero convertendolo nel corrispondente ammide (solitamente un'acetammide tramite reazione con anidride acetica).

${\ce {C6H5-NH2 + (CH3CO)2O -> C6H5-NHCOCH3 + CH3COOH}}$

Il gruppo acetammidico (-NHCOCH₃) è ancora un attivante e un orto/para-orientante, ma la sua influenza è sostanzialmente attenuata perché la coppia solitaria dell'azoto è delocalizzata per risonanza anche sul carbonile adiacente. Dopo aver eseguito la reazione di sostituzione elettrofila desiderata (es. nitrazione), il gruppo protettivo acetile può essere rimosso tramite idrolisi acida o basica per ripristinare il gruppo amminico.

Sintesi dei Farmaci Sulfamidici

La sintesi della sulfanilammide (un farmaco sulfamidico) illustra bene questa strategia.

L'anilina viene acetilata per formare l'acetanilide.
L'acetanilide subisce una clorosolfonazione.
Il 4-acetammidobenzensolfonil cloruro risultante viene trattato con ammoniaca per sostituire il cloro con un gruppo amminico.
L'idrolisi successiva dell'ammide produce la sulfanilammide.
Sulfa Drug Synthesis

Sali di Diazonio: La Reazione di Sandmeyer

I sali di arildiazonio sono intermedi importanti. Si preparano in soluzione acquosa fredda (0-10 °C) e generalmente reagiscono con i nucleofili con perdita di azoto gassoso (N₂), un gruppo uscente termodinamicamente molto stabile.

Diazonium Salts - The Sandmeyer Reaction

Alcune delle reazioni di sostituzione più comuni sono:

Reazioni di Sandmeyer: Sostituzioni catalizzate da sali rameosi (Cu⁺).
- ${\ce {Ar-N2+ + CuCl -> Ar-Cl + N2}}$
- ${\ce {Ar-N2+ + CuBr -> Ar-Br + N2}}$
- ${\ce {Ar-N2+ + CuCN -> Ar-CN + N2}}$
Sostituzione con Iodio: ${\ce {Ar-N2+ + NaI -> Ar-I + N2 + Na+}}$
Sintesi di Fenoli: ${\ce {Ar-N2+ + H2O ->[calore] Ar-OH + N2 + H+}}$
Reazione di Schiemann: Per la sintesi di fluoroareni.
Deamminazione (Riduzione): ${\ce {Ar-N2+ + H3PO2 -> Ar-H + N2 + H3PO3}}$ . Questa reazione è notevole perché permette la rimozione di un gruppo amminico (o nitro, dopo riduzione) dall'anello, una strategia utile quando un gruppo è servito come orientante ma non è più desiderato nel prodotto finale.
Combined applications of these options

Reazioni di accoppiamento Diazonica

Una descrizione in risonanza degli ioni diazonio mostra che la carica positiva è delocalizzata su entrambi gli atomi di azoto. Sebbene non sia possibile per i nucleofili legarsi all'azoto interno, l'accoppiamento (o copulazione) di nucleofili con l'azoto terminale dà composti azoici neutri ( ${\ce {Ar-N=N-Nu}}$ ).

L'applicazione più importante delle reazioni di copulazione diazonica è la sostituzione elettrofila aromatica su anelli benzenici attivati (ricchi di elettroni) da parte degli ioni diazonio, che agiscono da deboli elettrofili. I prodotti di tali reazioni sono azocomposti aromatici altamente colorati, usati come coloranti sintetici (coloranti azoici).

La reazione avviene preferenzialmente in posizione para rispetto al gruppo attivante dell'anello.

A pH acido (< 6), un gruppo amminico è un sostituente attivante più forte di un gruppo ossidrilico.
A pH alcalino (> 7.5), i fenoli (in forma di fenossido) sono attivanti più forti.