Chimica organica per il liceo/Lipidi/Più dettagli



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Introduzione

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di identificare i grassi e gli steroidi come esempi di lipidi.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto il seguente termine chiave: lipide

Introduzione ai Lipidi

I lipidi sono composti organici naturali che possono essere estratti da cellule e tessuti utilizzando solventi non polari. Sebbene molti lipidi abbiano strutture complesse, la loro chimica può essere spesso compresa abbastanza facilmente applicando i concetti di base che hai studiato nei capitoli precedenti. Iniziamo il capitolo con uno studio dei grassi e degli oli, e spieghiamo le diverse origini di queste sostanze strutturalmente simili. Segue una discussione sui saponi, poiché il sapone si ottiene dalla reazione di un grasso con idrossido di sodio. I fosfolipidi sono sostanze le cui strutture sono in qualche modo simili a quelle dei grassi, tranne per il fatto che i primi contengono un gruppo fosfato. Le prostaglandine sono lipidi che svolgono ruoli importanti nei sistemi biologici e sono di grande interesse per coloro che operano nel settore medico e farmaceutico. I terpenoidi formano una serie di composti la cui somiglianza strutturale può essere vista attraverso l'applicazione della regola dell'isoprene. Il capitolo si conclude con una discussione sugli steroidi, con particolare attenzione alla stereochimica di queste sostanze.

I lipidi non sono definiti dalla presenza di gruppi funzionali specifici, come lo sono i carboidrati, ma da una proprietà fisica: la solubilità. I composti isolati dai tessuti corporei sono classificati come lipidi se sono più solubili in solventi organici, come il diclorometano, che in acqua. Secondo questo criterio, la categoria dei lipidi include non solo i grassi e gli oli, che sono esteri dell'alcol triidrossilico glicerolo e degli acidi grassi, ma anche composti che incorporano gruppi funzionali derivati dall'acido fosforico, dai carboidrati o dagli amminoalcoli, così come i composti steroidei come il colesterolo. La Figura 27.0.1 presenta uno schema per classificare i vari tipi di lipidi.

Cere, grassi e oli

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

identificare le cere come miscele di esteri a catena lunga e scrivere la struttura generale di tali composti.
identificare i grassi e gli oli come triacilgliceroli e scrivere una struttura generale per tali composti.
correlare le proprietà fisiche dei grassi animali e degli oli vegetali alle loro strutture.
prevedere il comportamento di un dato grasso o olio quando è sottoposto ad alcune delle reazioni più comuni discusse nelle unità precedenti; esempi includono idrolisi, riduzione e ozonolisi.

Parole chiave

Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave:

grasso
acidi grassi
triacilgliceroli

Note di studio

Non è necessario memorizzare i nomi comuni o le formule degli acidi grassi elencati.

Acidi Grassi Saturi Comuni
Nome Comune	Nome Sistematico
acido laurico	acido dodecanoico
acido miristico	acido tetradecanoico
acido palmitico	acido esadecanoico
acido stearico	acido ottadecanoico
acido arachidico	acido eicosanoico

Acidi Grassi Insaturi Comuni
Nome Comune	Nome Sistematico
acido palmitoleico	acido (Z)-9-esadecenoico
acido oleico	acido (Z)-9-ottadecenoico
acido ricinoleico	acido (Z)-12-idrossi-9-ottadecenoico
acido linoleico	acido (Z,Z)-9,12-ottadecadienoico
acido linolenico	acido (Z,Z,Z)-9,12,15-ottadecatrienoico
acido arachidonico	acido (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoico

I grassi svolgono un ruolo importante nella nutrizione umana. I grassi insaturi sono generalmente considerati molto più desiderabili dal punto di vista della buona salute. Si noti che tutti gli acidi grassi derivati da grassi naturali hanno una configurazione Z (cioè, cis).

L'acido linoleico è un nutriente "essenziale"; cioè, non può essere prodotto dal corpo in quantità sufficiente e deve essere ottenuto dal cibo. Storicamente, anche gli acidi linolenico e arachidonico erano considerati essenziali, ma ricerche recenti suggeriscono che possono essere sintetizzati nel corpo se è presente sufficiente acido linoleico.

Acidi Grassi

Gli acidi grassi sono componenti strutturali di grassi, oli e tutte le altre categorie di lipidi, ad eccezione degli steroidi. Sono acidi carbossilici a catena lunga che hanno la formula generale ${\ce {CH3(CH2)nCOOH}}$ , dove n di solito varia da 2 a 28 ed è sempre un numero pari. Sono generalmente non ramificati e possono essere classificati in base alla presenza e al numero di doppi legami carbonio-carbonio.

Un grasso saturo è un grasso costituito da trigliceridi le cui catene carboniose sono formate interamente da legami singoli carbonio-carbonio.
Fatty Acids
Saturated fatty acid table
Un grasso insaturo è un grasso costituito da trigliceridi le cui catene carboniose contengono uno o più doppi legami carbonio-carbonio. Un grasso con un solo doppio legame è detto monoinsaturo, mentre un grasso con più doppi legami è detto polinsaturo.
Cis fatty acid or trans fatty acid
Unsaturated fatty acid table

I punti di fusione più alti degli acidi grassi saturi riflettono la forma uniforme a bastoncino delle loro molecole.Tali molecole si impacchettano strettamente in un reticolo cristallino, massimizzando la forza delle forze di dispersione e facendo sì che gli acidi grassi e i grassi da essi derivati abbiano punti di fusione relativamente alti.

The structure and the higher melting points of the saturated fatty acid

Il doppio legame cis negli acidi grassi insaturi introduce una "piega" nella loro forma, il che rende più difficile impacchettare le loro molecole. Di conseguenza, le attrazioni intermolecolari degli acidi grassi insaturi (e dei grassi insaturi) sono più deboli, causando a queste sostanze punti di fusione più bassi. La maggior parte sono liquidi a temperatura ambiente.

Attractions of unsaturated fatty acids are weaker

Cere

Le cere sono esteri di acidi grassi a catena lunga con alcoli monoidrici a catena lunga. Il palmitato di cetile è una cera tipica, è l'estere dell'alcol cetilico ( ${\ce {CH3(CH2)15OH}}$ ) e dell'acido palmitico ( ${\ce {CH3(CH2)14COOH}}$ ). Le cere sono ampiamente distribuite in natura, ad esempio nei rivestimenti di foglie e frutti, che possono proteggerli dalla disidratazione e dai piccoli predatori.

Waxes are esters of long-chain fatty acids

Trigliceridi

I grassi e gli oli esistono spesso come trigliceridi (o triacilgliceroli perché sono esteri composti da tre unità di acidi grassi unite al glicerolo, un alcol triidrossilico).

Se tutti e tre i gruppi -OH sulla molecola di glicerolo sono esterificati con lo stesso acido grasso, l'estere risultante è chiamato trigliceride semplice.

Tuttavia, in natura si trovano raramente. Un tipico trigliceride ottenuto da grassi e oli naturali contiene due o tre componenti di acidi grassi diversi ed è quindi definito trigliceride misto.

Un trigliceride è chiamato grasso se è solido a 25°C; è chiamato olio se è liquido a quella temperatura. Queste differenze nei punti di fusione riflettono le differenze nel grado di insaturazione. I trigliceridi di origine animale sono solitamente solidi (grassi), mentre quelli di origine vegetale sono generalmente liquidi (oli).

Composizione in acidi grassi di alcuni grassi e oli comuni
Grasso o Olio	Saturi (%)		Insaturi (%)
	Palmitico	Stearico	Oleico	Linoleico	Altri
Origine Animale
Burro	29	9	27	4	31
Lardo	30	18	41	6	5
Grasso di Manzo	32	25	38	3	2
Origine Vegetale
Olio di Mais	10	4	34	48	4
Olio di Soia	7	3	25	56	9
Olio di Arachidi	7	5	60	21	7
Olio d'Oliva	6	4	83	7	-

I grassi e gli oli possono partecipare a una varietà di reazioni chimiche. Essendo esteri, possono essere idrolizzati in presenza di un acido, una base o enzimi specifici noti come lipasi. L'idrolisi di grassi e oli in presenza di una base è usata per fare il sapone ed è chiamata saponificazione.

${\ce {Trigliceride\ +\ 3NaOH->Glicerolo\ +\ 3\ Sali\ di\ Sodio\ di\ Acidi\ Grassi\ (sapone)}}$

Chemical reaction of the saponification (base hydrolysis) of a triglyceride

Come ci si potrebbe aspettare, i grassi hanno una predominanza di acidi grassi saturi, e gli oli sono composti in gran parte da acidi insaturi. Per questo motivo, gli oli vegetali vengono estensivamente convertiti in trigliceridi solidi (es. margarina) tramite idrogenazione parziale dei loro componenti insaturi. Durante questo processo, alcuni dei doppi legami rimanenti vengono isomerizzati in trans.

Double bonds in fats and oils can undergo hydrogenation

Questi gliceridi di acidi grassi saturi e trans nella dieta sono stati collegati a problemi di salute a lungo termine come l'aterosclerosi.

Saturated and trans-fatty acid glycerides

I doppi legami nei grassi e negli oli possono subire idrogenazione e anche ossidazione. L'idrogenazione degli oli vegetali per produrre grassi semisolidi è un processo importante nell'industria alimentare, chimicamente identico all'idrogenazione catalitica degli alcheni.

Sapone

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere un'equazione per rappresentare la formazione di un sapone. identificare la struttura del grasso necessario per produrre un dato sapone. identificare la struttura di un sapone, data la struttura del grasso da cui è prodotto. descrivere il meccanismo con cui i saponi esercitano la loro azione detergente. fornire una spiegazione chimica dei problemi che si incontrano quando i saponi carbossilati vengono usati in aree con acqua dura, e spiegare come possono essere superati con l'uso di detergenti solfonati.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: idrofilo lipofilo (idrofobo) anfifilico micelle

La produzione del sapone è rimasta invariata nel corso dei secoli. L'antica tradizione romana prevedeva di mescolare acqua piovana, potassa e sego animale. Fare il sapone era un processo lungo e arduo. Lentamente, avveniva una reazione chimica chiamata saponificazione tra il grasso e l'idrossido, che risultava in un sapone liquido. A questo punto si aggiungeva sale, come il cloruro di sodio, per separare il sapone dall'acqua in eccesso.

Tutto il sapone è fatto da grassi e oli, mescolati con soluzioni alcaline (basiche). Ci sono molti tipi di grassi e oli, sia animali che vegetali. Come già detto, i grassi sono solitamente solidi a temperatura ambiente, ma molti oli sono liquidi a temperatura ambiente. Gli oli da cucina liquidi provengono dal mais, dalle arachidi, dalle olive, dalla soia e da molte altre piante. Per fare il sapone si possono usare tutti i diversi tipi di grassi e oli, dal lardo agli oli esotici di piante tropicali.

Struttura e Proprietà dei Saponi

Gli acidi carbossilici e i sali con catene alchiliche più lunghe di otto atomi di carbonio mostrano un comportamento insolito in acqua a causa della presenza di regioni sia idrofile (CO₂) che idrofobe (alchiliche) nella stessa molecola. Tali molecole sono definite anfifiliche o anfipatiche. Gli acidi grassi composti da dieci o più atomi di carbonio sono quasi insolubili in acqua.

Substances that accumulate at water surfaces and change the surface properties are called surfactants

I sali di metalli alcalini degli acidi grassi sono più solubili in acqua degli acidi stessi, e il carattere anfifilico di queste sostanze li rende anche forti tensioattivi. Gli esempi più comuni di tali composti sono i saponi e i detergenti. Si noti che ognuna di queste molecole ha una catena idrocarburica non polare, la "coda", e un "gruppo di testa" polare (spesso ionico). L'uso di tali composti come agenti detergenti è facilitato dal loro carattere tensioattivo, che abbassa la tensione superficiale dell'acqua.

Compounds as surfactant character which lowers the surface tension of water allowing it to penetrate and wet

L'Azione Detergente

Quando piccole quantità di sapone vengono messe in acqua, le molecole si concentrano sulla superficie. A concentrazioni più elevate, le soluzioni diventano torbide a causa della formazione di micelle. Le micelle sono aggregati sferici di molecole di sapone, in cui le catene idrocarburiche formano una regione interna di bassa polarità, stabilizzata dal fatto che le estremità polari (saline) delle molecole sono a contatto con l'acqua. Raggruppando le catene idrofobe al centro della micella, si minimizza la rottura della struttura a legami idrogeno dell'acqua liquida, e i gruppi di testa polari si estendono nell'acqua circostante. Lo sporco grasso e oleoso (non polare) viene intrappolato all'interno del nucleo idrofobo della micella e può quindi essere lavato via.

Problemi con il Sapone e la Soluzione dei Detergenti

L'importanza del sapone per la civiltà umana è documentata dalla storia, ma sono stati riconosciuti alcuni problemi associati al suo uso.

Acidità: Le soluzioni di saponi di metalli alcalini sono leggermente alcaline (pH 8-9). Se il pH di una soluzione di sapone viene abbassato da contaminanti acidi, gli acidi grassi insolubili precipitano e formano una schiuma.
Acqua Dura: Un secondo problema è che i saponi sono meno efficaci in acqua dura, che contiene una concentrazione significativa di ioni magnesio, calcio e ferro. Questi ioni formano precipitati con le molecole di sapone, e questo precipitato è spesso visibile come una linea grigia su una vasca da bagno o un lavandino ed è spesso chiamato "calcare da sapone".

Questi problemi sono stati alleviati dallo sviluppo di saponi sintetici chiamati detergenti. I detergenti sono simili ai saponi in quanto hanno un gruppo di testa carico e una lunga coda non polare, ma non sono preparati da grassi o oli naturali. I detergenti sono utili perché non formano precipitati con gli ioni magnesio, ferro o calcio, il che significa che funzionano sia in acqua dolce che dura. Utilizzando un acido molto più forte per il gruppo di testa polare (es. un acido solfonico), le soluzioni acquose di detergenti sono meno sensibili alle variazioni di pH.

Sodium Lauryl Sulfate (a non-biodegradable detergent)

Dopo che i detergenti hanno iniziato a essere ampiamente utilizzati, si è scoperto che non venivano degradati negli impianti di trattamento delle acque reflue. Molti corsi d'acqua e laghi si sono contaminati. Sono stati quindi sviluppati detergenti biodegradabili. Di seguito è mostrato un esempio di detergente biodegradabile, il sodio laurilbenzensolfonato.

Sodium Laurylbenzenesulfonate (a biodegradable detergent)

Fosfolipidi

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: disegnare la struttura generale di un fosfogliceride. descrivere la presenza e l'importanza dei fosfogliceridi nei tessuti vegetali e animali.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: fosfogliceride fosfolipide

Esteri Fosfato

Analogamente agli acidi carbossilici, anche gli acidi inorganici come l'acido nitrico (HNO₃), l'acido solforico (H₂SO₄) e l'acido fosforico (H₃PO₄) possono formare esteri. Gli esteri dell'acido fosforico sono particolarmente importanti in biochimica. Una molecola di acido fosforico può formare un estere monoalchilico, dialchilico o trialchilico reagendo con una, due o tre molecole di un alcol.

Anche gli esteri dell'acido pirofosforico e dell'acido trifosforico sono importanti in biochimica.

Fosfolipidi

I due tipi principali di fosfolipidi sono i glicerofosfolipidi e le sfingomieline.

Glicerofosfolipidi

I glicerofosfolipidi sono componenti importanti del doppio strato lipidico delle membrane cellulari. Sono strutturalmente correlati ai grassi, poiché entrambi derivano dall'acido fosfatidico, che ha la struttura di base del glicerolo con due legami estere con acidi grassi e un legame estere con acido fosforico.

L'acido fosfatidico viene convertito in un glicerofosfolipide esterificando vari gruppi, come etanolammina, serina, colina, inositolo e altri, al fosfato dell'acido fosfatidico.

Le fosfatidiletanolammine si trovano in tutte le cellule viventi e sono uno dei fosfatidi più comuni. Sono costituenti comuni del tessuto cerebrale e del midollo spinale. Sono distribuite asimmetricamente attraverso le membrane, essendo preferenzialmente situate sul foglietto interno (più vicino al citoplasma) della membrana plasmatica.

Metabolicamente, le fosfatidiletanolammine sono precursori delle fosfatidilcoline. Le fosfatidilcoline sono un altro gruppo di importanti componenti di membrana. Tendono a trovarsi più comunemente sul foglietto esterno della membrana plasmatica.

Come le fosfatidiletanolammine, le fosfatidilserine sono preferenzialmente situate sul foglietto interno della membrana plasmatica. Quando si verifica l'apoptosi (suicidio cellulare), la distribuzione preferenziale viene persa e le fosfatidilserine appaiono sul foglietto esterno, dove servono come segnale per i macrofagi per legare e distruggere la cellula.

Sfingomieline

Le sfingomieline, i più semplici sfingolipidi, contengono ciascuna un acido grasso, un acido fosforico, sfingosina e colina. Poiché contengono acido fosforico, sono classificate anche come fosfolipidi.

Le sfingomieline sono importanti costituenti della guaina mielinica che circonda l'assone di una cellula nervosa. La sclerosi multipla è una delle diverse malattie derivanti dal danneggiamento della guaina mielinica.

Doppio Strato Lipidico

In un certo senso, i lipidi polari sono come gli anioni degli acidi grassi, ma in misura maggiore. Contengono due code idrocarburiche idrofobe e una testa che può avere diversi siti elettricamente carichi. Come nel caso delle molecole di sapone e detergenti, le code dei lipidi polari tendono ad evitare l'acqua, ma le teste sono abbastanza compatibili con tali ambienti.

Come anfifili ionici, i fosfolipidi si aggregano o si auto-assemblano quando mescolati con l'acqua, ma in modo diverso dai saponi. A causa delle due catene alchiliche pendenti presenti nei fosfolipidi, la formazione di micelle è sfavorevole rispetto a una struttura a doppio strato (bilayer). Se un fosfolipide viene spalmato su un piccolo foro in un sottile pezzo di plastica immerso in acqua, si crea un doppio strato planare stabile. Come mostrato nel diagramma seguente, i gruppi di testa polari sulle facce del doppio strato contattano l'acqua, e le catene alchiliche idrofobe formano un interno non polare.

I lipidi polari si trovano più comunemente come componenti delle pareti cellulari e di altre membrane. I doppi strati realizzati in laboratorio hanno molte proprietà in comune con le membrane. Ioni come Na⁺, K⁺ e Cl⁻ non possono attraversarli, ma le molecole d'acqua sì. Le proteine di membrana in un doppio strato permettono anche il trasporto di ioni e altre molecole attraverso il doppio strato, che altrimenti non potrebbero attraversarlo.

Prostaglandine e altri eicosanoidi

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: descrivere la struttura generale delle prostaglandine e identificare una prostaglandina da una data lista di strutture organiche. identificare almeno due importanti funzioni biologiche delle prostaglandine.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: eicosanoide prostaglandina

Eicosanoidi

I membri di questo gruppo di ormoni naturali strutturalmente correlati hanno una gamma straordinaria di effetti biologici. Possono abbassare le secrezioni gastriche, stimolare le contrazioni uterine, abbassare la pressione sanguigna, influenzare la coagulazione del sangue e indurre risposte allergiche simili all'asma. Poiché la loro genesi nei tessuti corporei è legata al metabolismo dell'acido grasso essenziale acido arachidonico (acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico), sono classificati come eicosanoidi. Molte proprietà del comune farmaco aspirina derivano dal suo effetto sulla cascata di reazioni associate a questi ormoni. Gli eicosanoidi includono le prostaglandine, i leucotrieni e i trombossani.

Gli eicosanoidi prendono il nome principalmente dal sistema ad anello presente nella molecola: prostaglandina (PG), trombossano (TX), leucotriene (LT). I comuni schemi di sostituzione sul sistema ad anello sono indicati con una lettera nel nome. Inoltre, il numero di doppi legami nella molecola è indicato con un numero in pedice.

Strutture delle prostaglandine per PGA, PGD, PGE e PGF

Strutture per prostaglandine PGG, PGH e PGI e trombossani TXA e TXB

Quindi, la molecola PGH₂ significa che ha il sistema ad anello della prostaglandina con uno schema di sostituzione di tipo H. Il pedice 2 indica che la molecola contiene due doppi legami.

Prostaglandine

Le prostaglandine furono scoperte e isolate per la prima volta dal seme umano negli anni '30 da Ulf von Euler in Svezia. Pensando che provenissero dalla ghiandola prostatica, le chiamò prostaglandine. Da allora è stato determinato che esistono e sono sintetizzate in quasi ogni cellula del corpo. Le prostaglandine, come gli ormoni, agiscono come messaggeri chimici, ma non si spostano in altri siti, bensì agiscono proprio all'interno delle cellule in cui sono sintetizzate.

Le prostaglandine si trovano a basse concentrazioni in un gran numero di organi, tessuti e fluidi corporei dei mammiferi. Esibiscono un ampio spettro di attività fisiologica e sono notevolmente potenti. Il loro preciso ruolo biologico non è del tutto chiaro, ma è noto che inducono forti contrazioni del tessuto muscolare liscio (polmoni, utero) e abbassano la pressione sanguigna e i livelli di sodio. Le prostaglandine sono state anche implicate nel controllo degli ormoni pituitari rilasciati dall'ipotalamo e nell'incidenza del "dolore" come risposta a febbre e infiammazione. Infatti, la proprietà analgesica dell'aspirina potrebbe derivare dall'inibizione della biosintesi delle prostaglandine.

Le prostaglandine sono acidi carbossilici insaturi, costituiti da uno scheletro di 20 atomi di carbonio che contiene anche un anello a cinque membri e si basano sull'acido prostanoico, che è un acido grasso C₂₀ in cui è presente un anello di ciclopentano formato collegando le posizioni C8 e C12.

Sono biosintetizzate dall'acido grasso, l'acido arachidonico. La forma unica dell'acido arachidonico, causata da una serie di doppi legami cis, aiuta a posizionarlo per formare l'anello a cinque membri della prostaglandina.

Nelle strutture delle prostaglandine è presente una varietà di gruppi funzionali. Possono avere uno, due o tre doppi legami. Sull'anello a cinque membri possono esserci anche doppi legami, un gruppo chetonico o gruppi alcolici.

Trombossani

I trombossani svolgono un ruolo nella formazione dei coaguli e prendono il nome dal loro ruolo nella trombosi. Sono potenti vasocostrittori e facilitano l'aggregazione piastrinica. Sono sintetizzati anche nelle piastrine. Gli effetti anti-coagulanti dell'aspirina hanno le loro radici nell'inibizione della sintesi di PGH₂, che è il precursore dei trombossani. I trombossani più comuni sono A₂ e B₂.

Leucotrieni

Un altro gruppo di composti eicosanoidi sono i leucotrieni. Come le prostaglandine, i leucotrieni sono prodotti dall'acido arachidonico. L'enzima che catalizza la loro formazione è una diossigenasi nota come arachidonato 5-lipossigenasi. I leucotrieni sono coinvolti nella regolazione delle risposte immunitarie. Si trovano nei leucociti e in altre cellule immunocompetenti. I leucotrieni sono associati alla produzione di istamine e prostaglandine, che agiscono come mediatori dell'infiammazione. I leucotrieni scatenano anche contrazioni nei muscoli lisci dei bronchioli. Se sovraprodotti, possono avere un ruolo nell'asma e nelle reazioni allergiche.

Biosintesi degli Eicosanoidi

La biosintesi degli eicosanoidi inizia con la reazione dell'acido arachidonico con O₂, che può essere catalizzata da due diversi enzimi ciclossigenasi (COX-1 e COX-2).

In natura, le prostaglandine derivano da una ciclizzazione ossidativa di acidi grassi polinsaturi a venti atomi di carbonio, che inizia con la rimozione enantiospecifica dell'atomo di idrogeno L dal gruppo metilenico prochirale in C-13, accoppiata all'introduzione enantiospecifica di ossigeno nella posizione allilica C-15. La successiva ciclizzazione e terminazione con l'aggiunta di una seconda molecola di ossigeno porta a un 15-idroperossi perossido biciclico (PGG), che viene ridotto a un 15-idrossi perossido biciclico (PGH). Questi intermedi, noti as endoperossidi prostaglandinici, sono stati isolati e hanno dimostrato di produrre prostaglandine. La riduzione del ponte perossidico dà PGF, mentre la disproporzione dà i β-idrossi chetoni PGE e PGD.

Terpenoidi

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: identificare un terpene da una data lista di strutture organiche. analizzare la struttura di un dato terpene in termini della regola isoprenica. classificare la struttura di un dato terpene in base al numero di unità isopreniche presenti; cioè, determinare se un dato terpene è un monoterpene, sesquiterpene, diterpene, ecc. identificare e disegnare la struttura dei precursori dell'isopentenil difosfato: (R)-mevalonato o 1-deossi-D-xilulosio 5-fosfato.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: regola isoprenica terpenoide terpene
Note di studio	Non è necessario memorizzare tutti i dettagli dei meccanismi di sintesi dei terpenoidi. Tuttavia, dovresti conoscere il percorso sintetico generale illustrato in "Biosintesi dei Terpenoidi". Man mano che leggi i dettagli di questi meccanismi, renditi conto che possono essere complessi, ma si basano su prove sperimentali. Nota anche l'importante ruolo degli enzimi in molte trasformazioni dei sistemi naturali. Infine, riconoscerai che, essenzialmente, i singoli passaggi sono spesso reazioni che hai già incontrato nelle sezioni precedenti.

I terpenoidi (noti anche come isoprenoidi) sono un gruppo vasto (stimato al 60% dei prodotti naturali conosciuti) e diversificato di lipidi derivati da unità di isoprene a cinque atomi di carbonio, assemblate in migliaia di combinazioni. Tecnicamente un terpenoide contiene ossigeno, mentre un terpene è un idrocarburo. Spesso i due termini sono usati per riferirsi collettivamente a entrambi i gruppi.

La Regola Isoprenica

I composti classificati come terpeni costituiscono probabilmente la classe più grande e diversificata di prodotti naturali. La maggior parte di questi composti si trova solo nelle piante, ma alcuni dei terpeni più grandi e complessi (es. squalene e lanosterolo) si trovano negli animali. Invece di classificarli per gruppo funzionale, il numero e l'organizzazione strutturale dei carboni sono le caratteristiche definitive. I terpeni possono essere considerati come composti da unità di isoprene (più accuratamente, isopentano), una caratteristica empirica nota come regola isoprenica. Per questo motivo, i terpeni hanno solitamente 5n atomi di carbonio (n è un numero intero) e sono suddivisi come segue:

Classificazione	Unità Isopreniche	Atomi di Carbonio
monoterpeni	2	C₁₀
sesquiterpeni	3	C₁₅
diterpeni	4	C₂₀
sesterterpeni	5	C₂₅
triterpeni	6	C₃₀

L'isoprene stesso, un idrocarburo gassoso C₅H₈, è emesso dalle foglie di varie piante come sottoprodotto naturale del metabolismo vegetale. Di seguito sono mostrati esempi di terpeni C₁₀ e superiori. La maggior parte dei terpeni può essere strutturalmente sezionata in segmenti di isopentano. Come ciò avviene è illustrato nel diagramma sottostante.

Nel caso del triterpene lanosterolo vediamo un'interessante deviazione dalla regola isoprenica. Questo composto a trenta atomi di carbonio è chiaramente un terpene, e quattro delle sei unità di isopentano possono essere identificate. Tuttavia, i dieci carboni al centro della molecola non possono essere sezionati in questo modo. Esistono prove che i due gruppi metilici cerchiati in magenta e azzurro si siano spostati dalle loro posizioni isoprenoidi originali.

Anche gli idrocarburi isoprenoidi polimerici sono stati identificati. La gomma naturale (caucciù) è senza dubbio il composto più noto e utilizzato di questo tipo. Si presenta come una sospensione colloidale chiamata lattice in diverse piante.

Pyrolysis of rubber produces the diene isoprene

I doppi legami nella gomma hanno tutti una configurazione Z, che fa sì che questa macromolecola adotti una conformazione piegata o a spirale. La guttaperca è un isomero E della gomma naturale. Qui le catene idrocarburiche adottano una conformazione a zig-zag uniforme, che produce una sostanza più rigida e tenace.

Biosintesi dei Terpenoidi

Sebbene possiamo identificare le unità di isoprene all'interno di una struttura terpenoide, il mattone per la sintesi dei terpenoidi in natura è l'isopentenil difosfato (IPP). Esistono due vie principali per la sintesi dell'IPP; la via del mevalonato e la via del 1-deossixilulosio.

La Via del Mevalonato

Condensazione di Claisen: Due molecole di acetil-CoA si condensano per produrre acetoacetil-CoA.
Mevalonate Pathway step1
Condensazione Aldolica: L'acetil-CoA reagisce poi con l'acetoacetil-CoA in un'addizione di tipo aldolico, seguita da idrolisi, per produrre (3S)-3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
Mevalonate Pathway step2
Riduzione del Tioestere: Il tioestere viene ridotto prima ad aldeide, poi ad alcol primario da due equivalenti di NADPH, producendo (R)-mevalonato. L'enzima che catalizza questa reazione è il bersaglio della famiglia di farmaci ipocolesterolemizzanti delle statine.
Mevalonate Pathway step3
Fosforilazione del Mevalonato: Avvengono due fosforilazioni tramite ATP al gruppo ossidrilico terminale, seguite da una terza fosforilazione dell'ossidrile terziario.
Mevalonate Pathway step4
Decarbossilazione: Infine, l'isopentenil difosfato (IPP), il "mattone" per tutti i composti isoprenoidi, si forma da una reazione di decarbossilazione-eliminazione.
Mevalonate Pathway step5

Conversione dell'IPP in Terpenoidi

L'IPP si isomerizza nel suo isomero elettrofilo, il dimetilallil difosfato (DMAPP). Nella fase successiva, i due isomeri a cinque atomi di carbonio si condensano per formare un prodotto isoprenoide a 10 atomi di carbonio chiamato geranil difosfato (GPP).

Conversion of IPP to Terpenoids - general

Questo è un esempio di meccanismo di addizione/eliminazione elettrofila:

Conversion of IPP to Terpenoids general mech

il gruppo pirofosfato sul DMAPP funge da gruppo uscente, formando un carbocatione allilico. Il doppio legame nell'IPP attacca questo carbocatione.

Il primo passo è la ionizzazione dell'elettrofilo, ovvero il gruppo uscente si separa e si forma un intermedio carbocationico. In questo caso, il gruppo pirofosfato su DMAPP è il gruppo uscente e la specie elettrofila è il carbocatione allilico risultante.

Nella fase di condensazione (addizione), il doppio legame C3-C4 nell'IPP attacca il C1 caricato positivamente del DMAPP, dando origine a un nuovo legame carbonio-carbonio e a un secondo carbocatione intermedio, questa volta su un carbonio terziario. Nella fase di eliminazione, l'estrazione di protoni porta al ristabilimento di un doppio legame nel prodotto GPP. Si noti che l'enzima prende specificamente il protone pro-R in questa fase.

Per continuare il processo di allungamento della catena, un'altra molecola di IPP può quindi condensarsi, in una reazione molto simile, con il C1 del geranil difosfato per formare un prodotto a 15 atomi di carbonio chiamato farnesil difosfato (FPP).

Come facciamo a sapere che si tratta effettivamente di meccanismi di tipo SN1 con intermedi carbocationici, piuttosto che di meccanismi concertati di tipo SN2? Innanzitutto, ricordiamo che la questione se una sostituzione sia dissociativa (di tipo SN1) o associativa (di tipo SN2) non è sempre chiara: potrebbe essere una via di mezzo, come la reazione della proteina preniltransferasi. La reazione della proteina preniltransferasi e le reazioni di allungamento della catena isoprenoide sono molto simili: l'elettrofilo è lo stesso, ma nella prima il nucleofilo è un tiolato, mentre nella seconda il nucleofilo è un legame pi.

Protein prenyltransferase reaction and the isoprenoid chain elongation

Questa differenza nell'identità delle specie nucleofile porterebbe a prevedere che la reazione di allungamento della catena abbia un carattere più simile a SN1 rispetto alla reazione di prenilazione delle proteine. Un tiolato è un nucleofilo molto potente e quindi è in grado di spingere via il gruppo uscente pirofosfato, il che implica un certo grado di carattere SN2. Gli elettroni in un legame pi, al contrario, sono solo debolmente nucleofili e quindi devono essere attirati da un elettrofilo potente, cioè un carbocatione.

Quindi è perfettamente logico che la reazione di allungamento della catena sia più simile a SN1 che a SN2. È davvero così? Sappiamo come rispondere a questa domanda sperimentalmente: basta eseguire la reazione con substrati DMAPP o GPP fluorurati e osservare quanto i fluori rallentano il processo.

Chain elongation reaction should more SN1-like than SN2-like

Se la reazione è di tipo SN1, i fluori che sottraggono elettroni dovrebbero destabilizzare l'intermedio carbocationico allilico e quindi rallentare notevolmente la reazione. Se il meccanismo è di tipo SN2, le sostituzioni di fluoro non dovrebbero avere un effetto evidente, perché non si formerebbe un intermedio carbocationico. Quando questo esperimento è stato eseguito con la FPP sintasi, i risultati sono stati sorprendenti: la presenza di un solo fluoro ha rallentato la velocità della reazione di circa 60 volte, mentre due e tre atomi di fluoro hanno portato a una reazione rispettivamente 500.000 e 3 milioni di volte più lenta (J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3926). Questi risultati suggeriscono fortemente la formazione di un intermedio carbocationico in uno spostamento di tipo SN1.

In questa sezione esamineremo brevemente la reazione catalizzata da un enzima chiamato squalene sintasi, un'importante trasformazione enzimatica che comporta alcune aggiunte elettrofile, riarrangiamenti e intermedi reattivi molto interessanti e insoliti. Questo particolare enzima è interessante anche perché rappresenta un potenziale nuovo bersaglio per i farmaci che abbassano il colesterolo.

Il colesterolo, come abbiamo discusso in precedenza in questo capitolo, deriva da una molecola isoprenoide a 30 atomi di carbonio chiamata squalene. Lo squalene, a sua volta, deriva dalla condensazione di due molecole di farnesil difosfato (FPP), un isoprenoide a 15 atomi di carbonio. Ricorderete che l'FPP è il prodotto della condensazione elettrofila da C4 a C1, o “testa a coda”, delle catene isoprenoidi:

La condensazione di due molecole di FPP per formare lo squalene, tuttavia, è qualcosa di diverso: si tratta di una condensazione “testa a testa”, in cui il C1 della prima molecola forma un legame con il C1 della seconda. La chimica coinvolta è un po' più complicata.

I primi due passaggi sono familiari: prima, il pirofosfato su una molecola di FPP si stacca (passaggio 1), dando origine a un carbocatione allilico che viene attaccato dal legame π C2-C3 della seconda molecola (passaggio 2).

Ciò porta alla formazione di un nuovo legame carbonio-carbonio tra le due molecole di FPP, ma con una connettività C1-C2 errata (ricordiamo che la reazione complessiva è una condensazione C1-C1). Nella fase 3, un protone viene sottratto e gli elettroni del legame C-H rotto colmano un gap di 2 atomi di carbonio per formare un intermedio ciclopropilico.

Nella seconda fase della sintesi dello squalene, il secondo gruppo pirofosfato si separa, generando un catione ciclopropilcarbinile (fase 4). Trattandosi di un carbocatione primario, ci si potrebbe chiedere quanto possa essere stabile (e quindi quanto sia probabile che si tratti di un intermedio). In realtà, tali carbocationi sono notevolmente stabili, grazie alle interazioni favorevoli tra l'orbitale vuoto e/o.

Steroidi

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: disegnare il sistema di anelli tetraciclico su cui si basa la struttura di tutti gli steroidi. identificare la presenza e i ruoli biologici di almeno due steroidi comuni. abbozzare la conformazione stereochimica di uno steroide, data una struttura a cunei e tratteggi adeguata, e determinare se i sostituenti dell'anello in tale composto occupano posizioni assiali o equatoriali. costruire un modello molecolare di uno steroide, data una descrizione scritta adeguata o una struttura a cunei e tratteggi da cui partire.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto il seguente termine chiave: steroide
Note di studio	Dai Giochi Olimpici di Seul del 1988, anche le persone che non hanno interesse per la chimica o lo sport hanno sentito la parola "steroide" e sono consapevoli che alcuni atleti usano queste sostanze per migliorare le loro abilità atletiche. Lo stanozololo, la sostanza che si scoprì essere stata usata dallo sprinter canadese Ben Johnson, ha la struttura mostrata di seguito: Stanozolol 2

Struttura Generale degli Steroidi

L'importante classe di lipidi chiamati steroidi sono in realtà derivati metabolici dei terpeni, ma vengono abitualmente trattati come un gruppo separato. Gli steroidi possono essere riconosciuti dal loro scheletro tetraciclico, costituito da tre anelli a sei membri e uno a cinque membri fusi insieme, come mostrato nel diagramma sottostante. I quattro anelli sono designati A, B, C e D, e la particolare numerazione degli atomi di carbonio dell'anello (mostrata in rosso) è il risultato di una precedente assegnazione errata della struttura.

Steroidi comuni

Lo scheletro steroideo generico disegnato sopra ha sette stereocentri chirali (carboni 5, 8, 9, 10, 13, 14 e 17), il che significa che può avere fino a 128 stereoisomeri. Ad eccezione del C-5, gli steroidi naturali hanno generalmente un'unica configurazione comune.

Stereochimica e Conformazione degli Steroidi

Gli studi chimici sugli steroidi sono stati molto importanti per la nostra attuale comprensione delle configurazioni e delle conformazioni degli anelli a sei membri. I gruppi sostituenti in diversi siti dello scheletro tetraciclico avranno orientamenti assiali o equatoriali che sono fissi a causa della struttura rigida degli anelli fusi in trans.

Il Decalino come Sistema Modello

È istruttivo esaminare un semplice sistema biciclico come modello per gli anelli fusi della molecola steroidea. Il decalino (decaidronaftalene) esiste come isomeri cis e trans agli atomi di carbonio di fusione degli anelli.

L'isomero trans è il più facile da descrivere perché la fusione degli anelli A e B crea una struttura rigida, approssimativamente planare, composta da due conformazioni a sedia. Ogni sedia è fusa all'altra tramite legami equatoriali, lasciando gli idrogeni angolari in posizione assiale rispetto a entrambi gli anelli.
Le descrizioni conformazionali del cis-decalino sono complicate dal fatto che sono possibili due fusioni energeticamente equivalenti di cicloesani a sedia, e sono in rapido equilibrio mentre gli anelli si invertono (ring flip). In ciascuna di queste conformazioni, gli anelli sono fusi da un legame assiale e uno equatoriale, e la struttura complessiva è piegata alla fusione degli anelli.

Il cis-decalino è meno stabile del trans-decalino di circa 2.7 kcal/mol a causa dell'affollamento sterico.

Conformazioni degli Steroidi

Gli steroidi in cui gli anelli A e B sono fusi in cis non hanno la stessa mobilità conformazionale del cis-decalino. La fusione dell'anello C all'anello B in una configurazione trans impedisce all'anello B di subire un'inversione conformazionale. Di conseguenza, la molecola steroidea è bloccata nella conformazione tutta a sedia.

Come per i cicloesani, i sostituenti su un sistema ad anelli steroideo possono essere in posizione assiale o equatoriale. A causa dell'ingombro sterico, i sostituenti in posizione equatoriale tendono ad essere energeticamente più favorevoli. Il gruppo -OH presente nel colesterolo si trova nella posizione equatoriale più stabile, mentre i due gruppi -CH₃ sull'anello steroideo sono entrambi in posizione assiale.

Ormoni Steroidei

Gli ormoni sono messaggeri chimici rilasciati in un tessuto e trasportati attraverso il sistema circolatorio a uno o più altri tessuti. Un gruppo di ormoni è noto come ormoni steroidei perché questi ormoni sono sintetizzati dal colesterolo. Ci sono due gruppi principali di ormoni steroidei: gli ormoni adrenocorticali e gli ormoni sessuali.

Ormoni Adrenocorticali

Gli ormoni adrenocorticali, come l'aldosterone e il cortisolo, sono prodotti dalla ghiandola surrenale. L'aldosterone agisce sulla maggior parte delle cellule del corpo, ma è particolarmente efficace nell'aumentare il tasso di riassorbimento degli ioni sodio nei tubuli renali. Il cortisolo regola diverse reazioni metaboliche chiave (ad esempio, aumentando la produzione di glucosio). Inibisce anche la risposta infiammatoria. Il cortisolo e i suoi analoghi sono quindi usati farmacologicamente come immunosoppressori e nel trattamento di gravi allergie cutanee e malattie autoimmuni.

Ormoni Sessuali

Gli ormoni sessuali sono una classe di ormoni steroidei secreti dalle gonadi (ovaie o testicoli), dalla placenta e dalle ghiandole surrenali.

Gli androgeni, come il testosterone e l'androstenedione, sono i principali ormoni sessuali maschili.
Gli estrogeni e il progesterone sono di particolare importanza nelle femmine.

Entrambi i sessi producono androgeni ed estrogeni, differendo nelle quantità di ormoni secreti.

Ormoni Steroidei Rappresentativi e Loro Effetti Fisiologici
Ormone		Effetto
Aldosterone	Aldosterone	regola il metabolismo salino; stimola i reni a trattenere il sodio ed espellere il potassio
Cortisolo	Cortisol	stimola la conversione delle proteine in carboidrati
Progesterone	Progesterone	regola il ciclo mestruale; mantiene la gravidanza
Estrogeni	Estradiol	stimolano le caratteristiche sessuali femminili; regolano i cambiamenti durante il ciclo mestruale
Testosterone	Testosterone	stimola e mantiene le caratteristiche sessuali maschili

Steroidi Sintetici

Nella speranza di produrre nuovi farmaci, migliaia di derivati steroidei sono stati sintetizzati e testati dalle aziende farmaceutiche. Le due classi di steroidi sintetici più comunemente note al pubblico sono i contraccettivi orali e gli steroidi anabolizzanti. I contraccettivi orali contengono versioni sintetiche degli ormoni estrogeno (etinilestradiolo) e progestinico (noretindrone). Gli steroidi anabolizzanti (metandrostenolone) imitano gli effetti del testosterone naturale.

Biosintesi degli steroidi

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: fornire una panoramica di come vengono sintetizzati gli steroidi. descrivere i cambiamenti alle molecole durante la biosintesi degli steroidi.

Panoramica della Biosintesi degli Steroidi

La biosintesi degli steroidi è una via metabolica anabolica che produce steroidi da precursori semplici. Negli animali viene seguita una via biosintetica unica rispetto a molti altri organismi, rendendo la via un bersaglio comune per antibiotici e altri farmaci anti-infettivi. Negli esseri umani e in altri animali, la biosintesi degli steroidi segue la via del mevalonato che utilizza l'acetil-CoA come mattoni per formare dimetilallil pirofosfato (DMAPP) e isopentenil pirofosfato (IPP). Questi due composti vengono accoppiati per formare geranil pirofosfato (GPP) che viene poi convertito nel poliene idrocarburico squalene. Dopo un'ossidazione e molteplici riarrangiamenti, si forma il lanosterolo, il primo steroide della via. Ulteriori conversioni possono produrre diversi steroidi.

Dallo Squalene al Lanosterolo: Epossidazione e Ciclizzazione

Il passaggio chiave nella biosintesi del lanosterolo è l'epossidazione regioselettiva dello squalene per dare il (3S)-2,3-ossidosqualene. Questa reazione è catalizzata dall'enzima monoossigenasi squalene epossidasi. In questo passaggio, l'idroperossido di flavina funge da agente ossidante diretto.

Possible mechanism for the formation of flavin peroxide from FADH2 and molecular oxygen

L'ossidosqualene ciclizza poi a lanosterolo in una reazione elettrofila complessa e affascinante, catalizzata dall'ossidosqualene-lanosterolo ciclasi. Questa reazione ha due fasi. La prima fase, in cui avviene la ciclizzazione vera e propria, è una serie di passaggi di addizione elettrofila.

Mechanism for the flavin-hydroperoxide-dependent epoxidation of squalene

La seconda fase è una serie di spostamenti di idruro e metile. C'è un dibattito sul fatto che questi processi avvengano in modo graduale (con intermedi carbocationici discreti) o in modo concertato. Per chiarezza, mostreremo la reazione che procede gradualmente.

Dopo la formazione del lanosterolo, la via prosegue per formare il colesterolo, che è il precursore da cui derivano tutti gli altri steroidi.

Fase 1: Ciclizzazione

La fase di ciclizzazione inizia con l'attacco degli elettroni pi su un elettrofilo epossidico. L'anello epossidico si apre per formare un alcol dopo la protonazione. Si forma anche un carbocatione terziario relativamente stabile. I passaggi 2, 3 e 4 sono semplicemente attacchi successivi da parte di elettroni pi sul carbocatione generato dall'attacco precedente. Il risultato complessivo di questa cascata elettrofila è l'apertura dell'anello epossidico e la chiusura di tre anelli a sei membri e uno a cinque membri.

Fase 2: Riarrangiamento

Segue la fase di riarrangiamento della reazione, in cui una serie di due spostamenti 1,2-idruro e due spostamenti 1,2-metile porta al lanosterolo, dopo la perdita di un protone dalla posizione 9.

Polyene cyclization involves stereospecific anti-periplanar addition across three C=C bonds in oxidosqualene 1

Polyene cyclization involves stereospecific anti-periplanar addition across three C=C bonds in oxidosqualene

Dettagli Stereochimici

Particolarmente interessanti sono i dettagli stereochimici della ciclizzazione del poliene e del successivo riarrangiamento. La ciclizzazione del poliene comporta un'addizione stereospecifica anti-periplanare attraverso tre legami C=C nell'ossidosqualene. La conformazione ripiegata dell'ossidosqualene, necessaria per la ciclizzazione, è probabilmente imposta dall'enzima coinvolto. La riduzione della tensione sterica fornisce una grande forza motrice per i riarrangiamenti a lanosterolo, che comportano un'inversione di configurazione stereospecifica a ogni stereocentro durante gli spostamenti 1,2-idruro o 1,2-metile. Pertanto, ogni spostamento 1,2-idruro o 1,2-metile avviene sul lato opposto dell'orbitale connesso al gruppo uscente, in quella che può essere vista come una serie di reazioni di sostituzione nucleofila, dove le coppie di elettroni del legame σ fungono da nucleofili.

Laboratorio

Laboratorio: fare il sapone
Laboratorio: fare il sapone schiumoso