Chimica organica per il liceo/Reazioni degli alogenuri alchilici/Approfondimenti



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La scoperta delle reazioni di sostituzione nucleofila

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere un'equazione per rappresentare l'inversione di Walden. scrivere un breve paragrafo che descriva l'inversione di Walden. descrivere, usando equazioni, una serie di reazioni che interconvertono due enantiomeri di 1-fenil-2-propanolo che hanno portato alla conclusione che la sostituzione nucleofila di alogenuri alchilici primari e secondari procede con inversione di configurazione.
Note di studio	Il nome IUPAC dell'acido malico è acido 2-idrossibutandioico. Questo acido è prodotto dalle mele, un fatto che sembra essere stato apprezzato dal romanziere britannico Thomas Hardy in The Woodlanders: Su, in alto si arrampicavano, un raggio di sole che si posava ogni tanto come una stella sulle lame delle pale da sansa, che erano state convertite in specchi d'acciaio dall'azione dell'acido malico.

Nel 1896, il chimico tedesco Paul Walden scoprì che poteva interconvertire acidi malici enantiomerici (+) e (-) puri attraverso una serie di reazioni. Questa conversione significava che c'era una sorta di cambiamento nella stereochimica avvenuto durante la serie di reazioni. Innanzitutto, l'acido (−)-malico è stato fatto reagire con pentacloruro di fosforo (PCl5) per fornire acido (+)-clorosuccinico. Questo è stato fatto reagire con ossido di argento(I) (Ag2O) per fornire acido (+)-malico. Questi due passaggi combinati hanno causato un'inversione della stereochimica dall'acido (−)-malico all'acido (+)-malico. La serie di reazioni è stata quindi continuata per riconvertire l'acido (+)-malico in acido (−)-malico tramite ulteriore reazione con PCl5 e Ag2O.

Questi risultati furono considerati sorprendenti. Il fatto che l'acido (−)-malico fosse stato convertito in acido (+)-malico significava che la configurazione del centro chirale era in qualche modo cambiata durante la serie di reazioni. Queste reazioni sono attualmente indicate come reazioni di sostituzione nucleofila perché ogni passaggio comporta la sostituzione di un nucleofilo con un altro. Questi sono tra i tipi di reazione più comuni e versatili in chimica organica.

Ulteriori indagini su queste reazioni sono state intraprese negli anni '20 e '30 per chiarire il meccanismo e come avviene l'inversione delle configurazioni. Queste reazioni coinvolgevano la sostituzione nucleofila di un p-toluensolfonato alchilico (chiamato gruppo tosilato). A questo scopo i gruppi tosilati agiscono in modo simile a un sostituente alogeno. Nella serie di reazioni il (+)-1-fenil-2-propanolo viene interconvertito con il (-)-1-fenil-2-propanolo.

In qualche punto di questa serie di reazioni a tre stadi la configurazione a un centro chirale viene invertita. Nel primo stadio il tosilato si forma senza rompere il legame C-O del centro chirale, il che significa che la configurazione è invariata. Allo stesso modo, la scissione dell'estere nel terzo stadio avviene senza rompere il legame C-O del centro chirale, il che significa anche che la configurazione del carbonio chirale non è influenzata. È stato determinato che il secondo stadio in cui il nucleofilo acetato subisce una sostituzione con il tosilato stava causando l'inversione della configurazione stereochimica.

Reazioni Biologiche di Sostituzione

Obiettivo

Al termine di questa sezione, dovresti comprendere che i meccanismi SN1 e SN2 sono ben noti e fondamentali nella chimica biologica.

Gruppi Uscenti nelle Reazioni Biochimiche

Nelle reazioni biologiche, non è comune osservare gli alogenuri agire come gruppi uscenti. Infatti, al di fuori di alcuni organismi marini, gli alogeni sono piuttosto rari nelle molecole biologiche. I gruppi uscenti più comuni nelle reazioni biochimiche sono i fosfati, l’acqua, gli alcoli e i tioli.

In molti casi, il gruppo uscente viene protonato da un gruppo acido enzimatico nel momento stesso in cui avviene la rottura del legame. Ad esempio, lo ione idrossido (OH⁻) agisce raramente come gruppo uscente, in quanto troppo instabile (troppo basico). Di norma, l'ossigeno dell’idrossido viene protonato da un acido enzimatico durante la rottura del legame, generando una molecola d’acqua, molto più stabile, come gruppo uscente.

Tuttavia, più frequentemente, il gruppo ossidrilico (-OH) di un alcol viene convertito enzimaticamente in un estere fosfato, migliorando così le sue proprietà come gruppo uscente. Questo estere fosfato può assumere tre forme:

Monofosfato (esteri fosfati semplici),
Difosfato,
Nucleotidil monofosfato.

I fosfati, grazie alla delocalizzazione per risonanza della carica negativa sviluppata durante la rottura del legame, sono eccellenti gruppi uscenti.

Un esempio specifico si trova nella biosintesi dei nucleotidi del DNA. Qui, il gruppo -OH del ribofuranosio viene convertito in un difosfato, che costituisce un gruppo uscente molto più efficace. Il nucleofilo in questa reazione, simile a una SN1, è l’ammoniaca.

In ciascuno di questi casi, un alcol viene trasformato in un gruppo uscente molto più efficace, predisponendo così la molecola per una reazione di sostituzione nucleofila.

Metiltransferasi SAM

Tra i più importanti esempi di reazioni SN2 in biochimica troviamo quelle catalizzate dalle metiltransferasi dipendenti da S-adenosilmetionina (SAM). Come visto nei capitoli 6 e 8, in queste reazioni un gruppo metilico viene trasferito dal SAM a un gruppo amminico della base nucleotidica adenosina, tramite una classica reazione SN2.

Un’altra reazione di metilazione dipendente da SAM è catalizzata dall’enzima catecol-O-metiltransferasi, in cui il substrato è l’epinefrina (adrenalina). In questo caso, il nucleofilo è un alcol, e non un’ammina, da cui il nome “O-metiltransferasi”.

In entrambi i casi, un residuo amminoacidico basico nel sito attivo dell’enzima è posizionato in modo da deprotonare il gruppo nucleofilo al momento dell’attacco, aumentandone così la nucleofilicità. L’elettrofilo è un carbonio metilico, il quale è facilmente attaccabile a causa della scarsa ingombrazione sterica e perché è legato a uno zolfo carico positivamente, che agisce sia da forte attrattore elettronico sia da eccellente gruppo uscente (il solfuro risultante è molto stabile).

Poiché il carbonio elettrofilo è un carbonio metilico, è improbabile un meccanismo SN1: un carbocatione metilico è altamente instabile. Possiamo quindi escludere un meccanismo stepwise SN1 e affermare con sicurezza che la reazione avviene via meccanismo SN2, con inversione di configurazione.

Tuttavia, poiché il carbonio metilico è achirale, l’inversione non è immediatamente osservabile. Per dimostrarla, è stato condotto un esperimento in cui il gruppo metilico del SAM è stato reso chirale tramite isotopi (idrogeno, deuterio, trizio). I risultati hanno mostrato una inversione di configurazione, confermando il meccanismo SN2.

Sostituzione tramite Meccanismo di Addizione/Eliminazione Elettrofila

L'isomerizzazione elettrofila del doppio legame catalizzata dall'isomerasi IPP è una reazione altamente reversibile, con un rapporto di equilibrio IPP:DMAPP di circa 6:1. Nel passaggio successivo della biosintesi degli isoprenoidi, i due isomeri a cinque atomi di carbonio si condensano per formare un prodotto isoprenoide a 10 atomi di carbonio chiamato geranil difosfato (GPP).

Questo è un ottimo esempio di un meccanismo di addizione/eliminazione elettrofila, che abbiamo visto in forma generale in questa sezione:

Il primo passo è l’ionizzazione dell’elettrofilo – in altre parole, il gruppo uscente si allontana e si forma un intermedio carbocationico. In questo caso, il gruppo pirofosfato sul DMAPP è il gruppo uscente, e la specie elettrofila risultante è il carbocatione allilico.

Nella fase di condensazione (addizione), il doppio legame C3-C4 dell’IPP attacca il carbonio C1 caricato positivamente del DMAPP, risultando in un nuovo legame carbonio-carbonio e un secondo intermedio carbocationico, questa volta su un carbonio terziario. Nella fase di eliminazione, l’astrazione di un protone porta al ristabilirsi di un doppio legame nel prodotto GPP. Nota che l’enzima rimuove specificamente il protone pro-R in questo passaggio.

Per proseguire il processo di allungamento della catena, un’altra molecola di IPP può quindi condensarsi, in una reazione molto simile, con il carbonio C1 del geranil difosfato, per formare un prodotto a 15 atomi di carbonio chiamato farnesil difosfato (FPP).

SN1 o SN2? Analisi Meccanicistica

Come sappiamo se questi siano realmente meccanismi di tipo SN1 con intermedi carbocationici, piuttosto che meccanismi concertati tipo SN2? Prima di tutto, ricordiamo che la distinzione tra una sostituzione dissociativa (tipo SN1) e associativa (tipo SN2) non è sempre netta – può trovarsi in una zona intermedia, come nella reazione della preniltransferasi proteica (sezione 9.3).

La reazione di preniltransferasi e le reazioni di allungamento della catena isoprenoide sono molto simili: l’elettrofilo è lo stesso, ma nella prima il nucleofilo è un tiolato, mentre nella seconda il nucleofilo è un legame π.

Questa differenza nella natura del nucleofilo porta a prevedere che la reazione di allungamento della catena abbia carattere più SN1 rispetto alla reazione di prenilazione. Il tiolato è un nucleofilo molto forte, capace di espellere il gruppo pirofosfato, suggerendo un certo grado di carattere SN2. Al contrario, gli elettroni di un legame π sono nucleofili deboli e richiedono un elettrofilo potente, ovvero un carbocatione.

Dunque ha perfettamente senso che la reazione di allungamento della catena sia più simile a un meccanismo SN1. È davvero così? Possiamo rispondere sperimentalmente – basta far avvenire la reazione con substrati fluorurati di DMAPP o GPP e osservare quanto i fluoruri rallentino la reazione (vedi sezione 9.3B).

Se la reazione è di tipo SN1, i fluori elettron-attrattori destabilizzano il carbocatione allilico e rallentano notevolmente la reazione. Se il meccanismo fosse invece SN2, la sostituzione con fluoro non avrebbe un effetto marcato, perché non si formerebbe un carbocatione intermedio.

Quando questo esperimento è stato eseguito con la FPP sintasi, i risultati sono stati impressionanti: la presenza di un solo fluoro rallenta la reazione di circa 60 volte, mentre due e tre fluori portano a un rallentamento di 500.000 e 3 milioni di volte, rispettivamente (J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3926). Questi risultati supportano fortemente la presenza di un intermedio carbocationico in una sostituzione tipo SN1.Questo processo implica:

Ionizzazione dell’elettrofilo (il gruppo pirofosfato del DMAPP se ne va, formando un carbocatione allilico).
Addizione: il doppio legame tra C3 e C4 dell’IPP attacca il carbonio positivo del DMAPP, formando un nuovo legame C–C.
Eliminazione: viene astratto un protone, ristabilendo il doppio legame nel GPP.

L’enzima agisce selettivamente, rimuovendo il protone pro-R.

Successivamente, un’altra molecola di IPP può reagire con il GPP in modo simile per formare farnesil difosfato (FPP).

La Reazione E2 e la Conformazione del Cicloesano

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

Identificare le disposizioni anti-periplanare degli atomi nei cicloesani sostituiti.
Determinare quale conformazione del cicloesano genererà una specifica disposizione anti-periplanare.

Requisiti Stereochimici della Reazione E2

Le reazioni di eliminazione E2 di alcuni alogenuri cicloalchilici isomerici mostrano velocità e regioselettività insolite, che possono fornire importanti prove a supporto del fatto che l'orientamento anti-periplanare è la disposizione preferita delle specie reagenti nello stato di transizione della reazione E2. A differenza delle strutture a catena aperta, i composti ciclici generalmente limitano l'orientazione spaziale dei sostituenti sul ciclo a un numero relativamente ridotto di disposizioni. I composti utilizzati in questa sezione hanno tutti anelli a sei membri, quindi per ottenere l'orientamento anti-periplanare richiesto per la reazione E2, sia il cloro che l'idrogeno adiacente devono assumere una conformazione assiale.

Nel caso del composto 2-metil-1-clorocicloesano, gli isomeri cis e trans hanno tassi di reazione distintamente diversi e formano prodotti preferiti diversi. Ad esempio, il trans-2-metil-1-clorocicloesano reagisce con KOH alcolico a una velocità molto più lenta rispetto al suo isomero cis. Per il trans-2-metil-1-clorocicloesano, per ottenere una conformazione a sedia che posizioni il sostituente cloro nella disposizione assiale richiesta per l'eliminazione E2, anche il sostituente metile è costretto a posizionarsi in una posizione assiale. Avere entrambi i sostituenti nella posizione assiale rende questa conformazione a sedia dell'isomero trans molto meno stabile e presenta una barriera energetica che deve essere superata affinché avvenga una reazione E2. Quando il cis-2-metil-1-clorocicloesano assume una conformazione a sedia che posiziona il suo sostituente cloro in una disposizione assiale, il sostituente metile è costretto in una posizione equatoriale. Avere un sostituente in posizione assiale e l'altro in posizione equatoriale rende questa conformazione a sedia dell'isomero cis più stabile e quindi più facile da formare. Di conseguenza, i tassi di reazione E2 con l'isomero trans sono più lenti rispetto a quelli con l'isomero cis.

Inoltre, il prodotto della reazione di eliminazione E2 dell'isomero trans è il 3-metilcicloesene (non previsto dalla regola di Zaitsev), mentre l'isomero cis dà il 1-metilcicloesene come prodotto preferito (come previsto dalla regola di Zaitsev). L'isomero trans ha solo un idrogeno adiacente che può ottenere una disposizione assiale insieme al cloro. L'idrogeno adiacente che porterebbe a un prodotto 1-metilcicloesene non può ottenere l'orientamento diaxiale, anti-periplanare con il cloro, quindi non può avvenire una reazione E2. Questo fa sì che il 3-metilcicloesene sia il prodotto preferito dell'eliminazione E2 dell'isomero trans, dimostrando che il requisito dell'orientamento anti-periplanare nella reazione E2 è più importante per determinare i prodotti di questa reazione rispetto alla regola di Zaitsev.

Nell'isomero cis, l'atomo di cloro più piccolo assume una posizione assiale nella conformazione a sedia più stabile e qui ci sono due idrogeni adiacenti in posizione assiale. Rimuovendo uno di questi idrogeni si forma il prodotto 3-metilcicloesene, mentre rimuovendo l'altro idrogeno si forma il 1-metilcicloesene. Qui la regola di Zaitsev determina che l'alchene più sostituito, 1-metilcicloesene, è il prodotto preferito.

Esercizio 11.9.1

Domanda:

Quale isomero ci si aspetta che subisca l'eliminazione E2 più rapidamente: il cis o il trans-1-bromo-4-tert-butilcicloesano? Spiega la tua risposta.

Risposta:

Nel caso degli isomeri di 1-bromo-4-tert-butilcicloesano, il gruppo tert-butile è così grande che assumerà sempre una disposizione equatoriale, lasciando il bromo in posizione assiale nell'isomero cis e equatoriale nell'isomero trans. A causa della simmetria, i due idrogeni adiacenti assiali nell'isomero cis reagiscono ugualmente con la base, risultando in una rapida eliminazione che porta allo stesso alchene (in realtà una miscela racemica). Questo riflette l'orientamento anti fisso di questi idrogeni rispetto all'atomo di bromo. Per assumere una conformazione con bromo in posizione assiale, l'isomero trans deve tollerare seri distorsioni da affollamento. Tali conformatori sono quindi presenti in concentrazione estremamente bassa, e la velocità di eliminazione è molto lenta. Infatti, la sostituzione da parte dell'anione idrossido predomina in questa situazione.

Esercizio 11.9.2

Domanda:

Quale dei seguenti composti reagirà più rapidamente in una reazione E2: trans-1-bromo-2-isopropilcicloesano o cis-1-bromo-2-isopropilcicloesano?

Risposta:

L'isomero cis reagirà più rapidamente rispetto al trans. L'isomero cis ha due idrogeni perpendicolari che possono essere eliminati contemporaneamente.

Esercizi

Reazioni di eliminazione biologica

Obiettivo	Dopo aver completato questa sezione, dovresti aver compreso che i meccanismi E1, E2 ed E1cB esistono e sono ben noti nella chimica biologica.

Reazioni enzimatiche di tipo E1 ed E2

Sebbene la maggior parte delle reazioni biochimiche di β-eliminazione siano di tipo E1cb, sono note alcune reazioni enzimatiche di tipo E2 ed E1. Come per i meccanismi di sostituzione enzimatici SN2 e SN1 discussi nei capitoli 8 e 9, i modelli E2 ed E1 rappresentano due estremi meccanicistici possibili, e le reazioni di eliminazione enzimatiche reali possono collocarsi in una posizione intermedia.

In un'eliminazione ibrida E1/E2, ad esempio, la rottura del legame Cβ–X può essere abbastanza avanzata (ma non completa) prima che avvenga l’astrazione del protone – questo porterebbe alla formazione transitoria di una carica positiva parziale su Cβ, ma non si formerebbe un intermedio carbocationico discreto.

L’entità della carica positiva parziale che si sviluppa determina se ci si riferisce al meccanismo come “simile a E1” o “simile a E2”.

A sinistra un intermedio E1. Al centro lo stato di transizione "ibrido" E1/E2. A destra lo stato di transizione E2.

Una reazione nel percorso biosintetico dell’istidina fornisce un buon esempio di una fase di eliminazione biologica simile a E1 (ci riferiamo specificamente al primo passaggio della reazione sottostante, che forma l'enolo – il secondo passaggio è semplicemente una tautomerizzazione da enolo a chetone (sezione 13.1A)).

Osserva che in questo meccanismo un’eliminazione E1cb non è possibile – non c’è un gruppo elettron-attrattore (come un carbonile) che possa stabilizzare l’intermedio carbanionico che si formerebbe se il protone fosse astratto per primo.

C’è però un gruppo donatore di elettroni (la coppia solitaria su un azoto) che può stabilizzare un intermedio caricato positivamente che si forma quando l’acqua lascia.

L’intermedio è un catione stabilizzato per risonanza.

Un altro buon esempio di reazione biologica simile a E1 è l’eliminazione del fosfato nella formazione del 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP), un intermedio nella sintesi degli amminoacidi aromatici.

Le evidenze sperimentali indicano che si sviluppa probabilmente una carica positiva significativa su Cβ del composto di partenza, implicando che la rottura del legame C–O è avanzata prima dell’astrazione del protone (nota i paralleli con l’eliminazione di Cope nella sezione precedente):

Il passo successivo nella via biosintetica degli acidi aromatici è anch’esso un’eliminazione, questa volta una eliminazione coniugata 1,6 piuttosto che una semplice eliminazione beta.

L’EPSP forma un intermedio che prosegue verso la formazione del corismato.

Un meccanismo simile a E1 (come illustrato sopra) è stato proposto per questo passaggio, ma altre evidenze suggeriscono che possa essere coinvolto un meccanismo a radicali liberi.

Anche se la maggior parte delle reazioni E1 ed E2 comportano l’astrazione di un protone, le eliminazioni possono anche includere un passaggio di decarbossilazione.

Il difosfato di isopentenile, il “blocco costruttivo” di tutti i composti isoprenoidi, è formato tramite una reazione di eliminazione-decarbossilazione.

Il fenilpiruvato, un precursore nella biosintesi della fenilalanina, deriva da una eliminazione-decarbossilazione coniugata 1,6.