Chimica organica per il liceo/Reazioni degli alogenuri alchilici/Più dettagli

Approfondimenti

Introduzione

Le reazioni

Qui vengono mostrate due reazioni, entrambe con riscaldamento di un alogenoalcano a riflusso con una soluzione di idrossido di sodio o di potassio. Possono verificarsi due reazioni diverse.

Sostituzione nucleofila

Gli ioni idrossido presenti sono buoni nucleofili e una possibilità è la sostituzione dell'atomo di alogeno con un gruppo -OH per dare un alcol tramite una reazione di sostituzione nucleofila.

2-bromopropane reacts with sodium hydroxide to give 2-propanol and sodium bromide

Nell'esempio, il 2-bromopropano viene convertito in propan-2-olo.

Eliminazione

Anche gli ioni idrossido sono basi forti, quindi anche gli alogenuri alcalini subiscono reazioni di eliminazione in presenza di idrossido di sodio o di potassio.

2-bromopropane reacts with sodium hydroxide to give propene2C and water

In questa reazione, il 2-bromopropano ha reagito per formare un alchene- propene.

Si noti che un atomo di idrogeno è stato rimosso da uno degli atomi di carbonio terminali insieme al bromo da quello centrale. In tutti i casi semplici reazioni di eliminazione le cose che vengono rimosse si trovano sugli atomi di carbonio adiacenti e un doppio legame si instaura tra quei carboni.

Cosa determina se si ottiene una sostituzione o un'eliminazione?

I reagenti utilizzati sono gli stessi sia per la sostituzione che per l'eliminazione: l'alogenoalcano e una soluzione di idrossido di sodio o di potassio. In tutti i casi, si otterrà una miscela di entrambe le reazioni: una parte di sostituzione e una parte di eliminazione. Il risultato più probabile dipende da diversi fattori.

La reazione SN2

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere un'espressione che correla la velocità di reazione alla concentrazione dei reagenti per una reazione del secondo ordine. determinare l'ordine di una reazione chimica da dati di velocità ottenuti sperimentalmente. descrivere le caratteristiche essenziali del meccanismo SN2 e disegnare uno stato di transizione generalizzato per tale reazione.
Termini chiave	bimolecolare cinetica coefficiente di velocità equazione di velocità velocità di reazione reazione del secondo ordine SN2
Note di studio	La maggior parte dei termini chiave introdotti in questa sezione dovrebbe esserti già familiare dal tuo precedente corso di chimica generale. La velocità di reazione si riferisce alla variazione della concentrazione di un reagente o prodotto per unità di tempo. Utilizzando unità SI rigorose, le velocità di reazione sono espresse in mol · L−1 · s−1, ma in alcuni libri di testo troverai questo valore scritto come M/s. In generale, la velocità di reazione di una data reazione cambia con il tempo, poiché dipende dalla concentrazione di uno o più dei reagenti. Un'equazione che mostra la relazione tra la velocità di reazione e le concentrazioni dei reagenti è nota come equazione di velocità. Tutte le equazioni di velocità contengono una costante di proporzionalità, solitamente indicata con il simbolo k, che è nota come coefficiente di velocità. Alcuni libri di testo si riferiscono a questo valore come "costante di velocità", ma questo nome è un po' fuorviante in quanto non è una vera costante. Il coefficiente di velocità di una data reazione dipende da fattori quali la temperatura e la natura del solvente. SN2 è l'abbreviazione di "sostituzione nucleofila bimolecolare". Incontrerai abbreviazioni per altri tipi di reazioni più avanti in questo capitolo. Se non ti è chiaro il punto sull'inversione della configurazione durante una reazione SN2, costruisci un modello molecolare di un alogenuro alchilico chirale, lo stato di transizione formato quando questa sostanza reagisce con un nucleofilo in un processo SN2 e il prodotto ottenuto da questa reazione.

Reazioni acido-base di Brønsted-Lowry

Per molti aspetti, il processo di trasferimento protonico in una reazione acido-base di Brønsted-Lowry può essere pensato semplicemente come un tipo speciale di reazione di sostituzione nucleofila, una in cui l'elettrofilo è un idrogeno piuttosto che un carbonio.

Acid base reaction with the conjugate base in blue% 2C the proton in green and the base in purple. Nucleophilic substitution re

In entrambi i tipi di reazione, stiamo osservando attori molto simili: una specie ricca di elettroni (il nucleofilo/base) attacca una specie povera di elettroni (l'elettrofilo/protone), allontanando il gruppo uscente/base coniugata. Invece di mostrare un nucleofilo specifico come l'idrossido, ci riferiremo semplicemente al reagente nucleofilo come 'Nu'. In modo simile, chiameremo il gruppo uscente 'X'. Vedremo, studiando le reazioni reali, che i gruppi uscenti sono talvolta caricati negativamente, talvolta neutri e talvolta caricati positivamente. Vedremo anche alcuni esempi di nucleofili caricati negativamente e alcuni neutri. Pertanto, in questa immagine generale non includeremo una designazione di carica sulle specie 'X' o 'Nu'. Generalizzeremo gli altri tre gruppi legati al carbonio centrale elettrofilo come R1, R2 e R3: questi simboli potrebbero rappresentare idrogeni così come gruppi alchilici. Ecco, quindi, l'immagine generalizzata di una reazione di sostituzione nucleofila concertata (a singolo stadio).

Reazione SN2 generale

General SN2 reaction, where a nucleophile reacts with R-X to give R-Nucleophile and an X anion

Esempio:

Hydroxide reacts with chloromethane to give methanol and chloride

Il meccanismo SN2

Le reazioni di sostituzione nucleofila bimolecolare (SN2) sono concertate, il che significa che sono un processo a uno stadio. Ciò significa che il processo in cui il nucleofilo attacca e il gruppo uscente si allontana è simultaneo. Quindi, la formazione del legame tra il nucleofilo e il carbonio elettrofilo avviene contemporaneamente alla rottura del legame tra il carbonio elettrofilo e l'alogeno. Questo è chiamato un meccanismo 'SN2'. Nel termine SN2, S sta per 'sostituzione', il pedice N sta per 'nucleofila' e il numero 2 si riferisce al fatto che questa è una reazione bimolecolare: la velocità complessiva dipende da uno stadio in cui due molecole separate (il nucleofilo e l'elettrofilo) si scontrano. Il meccanismo inizia quando gli elettroni di una coppia solitaria del nucleofilo attaccano il carbonio elettrofilo dell'alogenuro alchilico per formare un legame sigma C-Nu. Contemporaneamente, il legame X-C viene rotto quando gli elettroni vengono spinti sul gruppo uscente. Nel complesso, durante questo meccanismo, un insieme di elettroni di una coppia solitaria viene trasferito dal nucleofilo ai gruppi uscenti.

SN2 mechanism, where nucleophile forms a bond to electrophilic carbon and carbon-leaving group bond breaks

Se si osserva attentamente il progresso della reazione SN2, si realizzerà qualcosa di molto importante riguardo al risultato. Il nucleofilo, essendo una specie ricca di elettroni, deve attaccare il carbonio elettrofilo dal lato posteriore rispetto alla posizione del gruppo uscente. L'approccio dal lato anteriore semplicemente non funziona: il gruppo uscente - che è anche un gruppo ricco di elettroni - blocca la strada.

Nucleophilic attack is blocked from the front side so attack occurs from the back side.

Il risultato di questo attacco posteriore è che la configurazione stereochimica al carbonio centrale si inverte man mano che la reazione procede. In un certo senso, la molecola viene rivoltata. Le reazioni SN2 che iniziano con l'enantiomero R come substrato formeranno l'enantiomero S come prodotto. Quelle che iniziano con l'enantiomero S come substrato formeranno l'enantiomero R come prodotto. Questo concetto si applica anche ai substrati che sono cis e ai substrati che sono trans. Se la configurazione cis è il substrato, il prodotto risultante sarà trans. Al contrario, se la configurazione trans è il substrato, il prodotto risultante sarà cis. Ciò significa che le reazioni SN2, siano esse catalizzate da enzimi o meno, sono intrinsecamente stereoselettive: quando la sostituzione avviene in un centro stereogenico, possiamo prevedere con sicurezza la configurazione stereochimica del prodotto. Di seguito è riportata un'animazione che illustra i principi che abbiamo appena imparato, mostrando la reazione SN2 tra l'ione idrossido e lo ioduro di metile. Si noti come l'attacco posteriore del nucleofilo idrossido si traduce nell'inversione al carbonio tetraedrico elettrofilo.

Sn2 mechanism animation

Esempio:

(S)-2-chlorobutane reacts with hydroxide to give (R)-2-butanol and chloride

Reazioni di sostituzione nucleofila bimolecolare e cinetica

Nel termine SN2, (come precedentemente affermato) il numero due sta per bimolecolare, il che significa che ci sono due molecole coinvolte nello stadio determinante la velocità. La velocità delle reazioni di sostituzione nucleofila bimolecolare dipende dalla concentrazione sia dell'aloalcano che del nucleofilo. Per capire come la velocità dipende dalle concentrazioni sia dell'aloalcano che del nucleofilo, prendiamo il seguente esempio. L'ione idrossido è il nucleofilo e lo ioduro di metile è l'aloalcano.

Hydroxide reacts with iodomethane to produce methanol and iodide. The rate 5Bmethyl iodide5Bhydroxide% 5D

Se dovessimo raddoppiare la concentrazione di entrambi l'aloalcano o il nucleofilo, possiamo vedere che la velocità della reazione procederebbe due volte più velocemente della velocità iniziale.

Rate 1 is k multipled by the concentration of hydroxide ion and CH3I. Rate 2 is 2k multiplied by the concentration of hydroxid

Se dovessimo raddoppiare la concentrazione di entrambi l'aloalcano e il nucleofilo, possiamo vedere che la velocità della reazione procederebbe quattro volte più velocemente della velocità iniziale.

Rate 1 is k multipled by the concentration of hydroxide ion and CH3I. Rate 2 is 4k multiplied by the concentration of hydroxid

La reazione di sostituzione nucleofila bimolecolare segue la cinetica del secondo ordine; cioè, la velocità della reazione dipende dalla concentrazione di due reagenti del primo ordine. Nel caso della sostituzione nucleofila bimolecolare, questi due reagenti sono l'aloalcano e il nucleofilo. Per ulteriori chiarimenti sulla cinetica di reazione, i seguenti argomenti possono facilitare la tua comprensione delle leggi di velocità, delle costanti di velocità e della cinetica del secondo ordine:

• Definizione di una velocità di reazione
• Leggi di velocità e costanti di velocità
• La determinazione della legge di velocità
• Reazioni del secondo ordine

Le reazioni SN2 sono stereospecifiche

La reazione SN2 è stereospecifica. Una reazione stereospecifica è una in cui diversi stereoisomeri reagiscono per dare diversi stereoisomeri del prodotto. Ad esempio, se il substrato è un enantiomero (R), un attacco nucleofilo frontale si traduce nella ritenzione della configurazione e nella formazione dell'enantiomero (R). Un attacco nucleofilo posteriore si traduce nell'inversione della configurazione e nella formazione dell'enantiomero (S).

If the original compound has a R configuration, frontside attack will keep the compound in R while a backside attack will get

Al contrario, se il substrato è un enantiomero (S), un attacco nucleofilo frontale si traduce nella ritenzione della configurazione e nella formazione dell'enantiomero (S). Un attacco nucleofilo posteriore si traduce nell'inversione della configurazione e nella formazione dell'enantiomero (R).

In conclusione, le reazioni SN2 che iniziano con l'enantiomero (R) come substrato formeranno l'enantiomero (S) come prodotto. Quelle che iniziano con l'enantiomero (S) come substrato formeranno l'enantiomero (R) come prodotto. Questo concetto si applica anche ai substrati che sono cis e ai substrati che sono trans. Se la configurazione cis è il substrato, il prodotto risultante sarà trans. Al contrario, se la configurazione trans è il substrato, il prodotto risultante sarà cis.

Esercizi

Caratteristiche della reazione SN2

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di discutere il ruolo degli effetti sterici nelle reazioni SN2. disporre una data serie di alogenuri alchilici in ordine di reattività crescente o decrescente verso la sostituzione nucleofila tramite il meccanismo SN2. suggerire una ragione per cui gli alogenuri vinilici e arilici non subiscono reazioni SN2. discutere come la natura del nucleofilo influenzi la velocità di una reazione SN2. disporre una data serie di comuni nucleofili (ad esempio, CN−, I−, Br− Cl−, H2O) in ordine di nucleofilicità crescente o decrescente. discutere come la natura del gruppo uscente influenzi la velocità di una reazione SN2. disporre una data serie di gruppi uscenti in ordine di crescente o decrescente capacità di allontanarsi durante una reazione SN2. discutere il ruolo svolto dal solvente in una reazione SN2. fornire esempi dei solventi comunemente usati per le reazioni SN2 e identificare quelli che promuovono un'alta velocità di reazione. prevedere quale delle due date reazioni SN2 procederà più velocemente, tenendo conto della struttura dei substrati, dei nucleofili coinvolti, della capacità del gruppo uscente, degli effetti del solvente o di qualsiasi combinazione di questi fattori.
Termini chiave	gruppo uscente solvente polare aprotico solvatazione
Note di studio	Potresti voler rivedere la discussione sulla teoria acido-base fornita nelle Sezioni 2.7-2.11. Sia gli alogenuri arilici che quelli vinilici sono relativamente poco reattivi nei meccanismi di spostamento SN2, principalmente perché durante l'attacco posteriore della molecola il nucleofilo in arrivo è stericmente ostacolato sia dai sostituenti che dalla densità elettronica di eventuali doppi legami presenti. Inoltre, i gruppi uscenti sui carboni ibridati sp2 tendono ad essere tenuti più saldamente rispetto ai carboni ibridati sp3. Nucleophile unsuccessful attack on aryl and vinyl halides La solvatazione può essere definita come l'interazione tra le molecole di solvente e le particelle di soluto. Il risultato della solvatazione è quello di stabilizzare (cioè, abbassare l'energia di) le particelle di soluto. I solventi con coppie di elettroni solitari sono bravi a solvatare i cationi. I solventi protici (cioè, idrossilici) sono in grado di solvatare gli anioni attraverso il legame idrogeno. Poiché l'acqua ha due coppie di elettroni solitari ed è anche protica, è brava a solvatare sia gli anioni che i cationi.

Diagramma dell'energia potenziale per una reazione SN2

Il diagramma dell'energia potenziale per una reazione SN2 è mostrato di seguito. Questo è un processo a singolo stadio, concertato, quindi si forma un singolo stato di transizione. Uno stato di transizione, a differenza di un intermedio di reazione, è una specie molto effimera che non può essere isolata o osservata direttamente. Per una reazione SN2 lo stato di transizione determina direttamente l'energia di attivazione che deve essere superata affinché la reazione avvenga. I fattori che influenzano la stabilità dello stato di transizione influenzano la velocità della reazione SN2.

Reaction coordinate diagram for generic sn2 reaction

Per una reazione SN2, lo stato di transizione rappresenta il punto intermedio della reazione. Il legame C-Nu è in fase di formazione ed è rappresentato da un legame tratteggiato. Il legame X-C è in fase di rottura ed è anch'esso rappresentato da un legame tratteggiato. La carica negativa del nucleofilo è in fase di trasferimento ai gruppi uscenti. Questo è rappresentato dal nucleofilo e dal gruppo uscente che hanno entrambi una carica parziale negativa. Il carbonio elettrofilo e i tre sostituenti 'R' giacciono tutti sullo stesso piano. Parentesi e una doppia croce vengono posizionate attorno alla struttura per rappresentare che si tratta di uno stato di transizione.

Generic mechanism for an SN2 reaction with transition state shown. The stereochemistry at the electrophilic carbon is inverted

Esempio:

Mechanism of reaction between hydroxide and (s)-2-chlorobutane to give (R)-2-butanol and chloride, with transition state shown

I substrati stericamento impediti ridurranno la velocità di reazione SN2

L'ingombro sterico attorno al carbonio elettrofilo è uno dei fattori più importanti che determinano la velocità delle reazioni SN2. Sebbene il substrato, nel caso della sostituzione nucleofila di aloalcani, sia considerato l'intera molecola cerchiata di seguito, siamo maggiormente interessati al carbonio elettrofilo che porta il gruppo uscente.

SN2 reaction rate with nucleophile colored in pink% 2C electrophile in blue and leaving group in green.

Lo stato di transizione SN2 è molto affollato. Ricorda che ci sono un totale di cinque gruppi attorno al centro elettrofilo: il nucleofilo, il gruppo uscente e tre sostituenti.

The transition state has the central carbon briefly bonded to both the nucleophile and the leaving group before the leaving gr

Se ciascuno dei tre sostituenti fosse atomi di idrogeno, come illustrato nel primo esempio seguente, ci sarebbe poca repulsione sterica creata nella porzione planare dello stato di transizione, aumentando così la facilità con cui si verifica la reazione di sostituzione nucleofila. Se uno degli idrogeni, tuttavia, fosse sostituito con un gruppo R, come un gruppo metilico o etilico, ci sarebbe un aumento della repulsione sterica creata nella porzione planare dello stato di transizione. Se due degli idrogeni fossero sostituiti da gruppi R, ci sarebbe un aumento ancora maggiore della repulsione sterica nello stato di transizione.

Steric repulsion increases from left to right starting with two hydrogens bonded to the central carbon, next would be one hydr

Come l'ingombro sterico influisce sulla velocità con cui avverrà una reazione SN2? Man mano che ogni idrogeno viene sostituito da un gruppo R, la velocità di reazione diminuisce significativamente. L'aumento dell'ingombro sterico destabilizza lo stato di transizione facendolo diventare più alto in energia. Questo a sua volta aumenta l'energia di attivazione e diminuisce la velocità di reazione. Il diagramma seguente illustra questo concetto, mostrando che i carboni elettrofili attaccati a tre atomi di idrogeno si traducono in reazioni di sostituzione nucleofila più veloci, rispetto agli aloalcani primari e secondari, che si traducono in reazioni di sostituzione nucleofila che si verificano a velocità più lente o molto più lente, rispettivamente. Si noti che un aloalcano terziario, quello che ha tre gruppi R attaccati, non subisce affatto reazioni di sostituzione nucleofila. L'aggiunta di un terzo gruppo R a questa molecola crea un carbonio completamente bloccato.

SN2 displacement reactivity of haloalkanes decrease from left to right starting with methyl with is fast% 2C then primary which

Gli alogenuri vinilici e arilici sono poco reattivi verso lo spostamento SN2 a causa di fattori sterici estremi. Per eseguire una reazione SN2, il nucleofilo in arrivo dovrebbe entrare nel piano del doppio legame C-C e muoversi attraverso la molecola per ottenere lo spostamento posteriore richiesto.

Nucleophile unsuccessful attack on aryl and vinyl halides

Oltre all'aggiunta di gruppi alchilici al carbonio elettrofilo, risulta che l'aggiunta di sostituenti sui carboni vicini rallenterà anche le reazioni di sostituzione nucleofila. Nell'esempio seguente, il 1-bromo-2-metilpropano differisce dal 1-bromopropano in quanto ha un gruppo metilico attaccato al carbonio vicino al carbonio elettrofilo. L'aggiunta di questo gruppo metilico si traduce in una significativa diminuzione della velocità di una reazione di sostituzione nucleofila.

Skeletal structures of 1-bromo-2-methylpropane and 1-bromopropane

Se i gruppi R fossero aggiunti a carboni più lontani dal carbonio elettrofilo, vedremmo comunque una diminuzione della velocità di reazione. Tuttavia, la ramificazione su carboni più lontani dal carbonio elettrofilo avrebbe un effetto molto minore.

Il nucleofilo

I gruppi funzionali nucleofili sono quelli che hanno atomi ricchi di elettroni in grado di donare una coppia di elettroni per formare un nuovo legame covalente. Nella chimica organica di laboratorio e biologica, gli atomi nucleofili più rilevanti sono ossigeno, azoto e zolfo, e i gruppi funzionali nucleofili più comuni sono acqua, alcoli, fenoli, ammine, tioli e occasionalmente carbossilati.

Quando si pensa ai nucleofili, la prima cosa da riconoscere è che, per la maggior parte, la stessa qualità di "ricchezza elettronica" che rende qualcosa nucleofilo lo rende anche basico: i nucleofili possono essere basi e le basi possono essere nucleofili. Non dovrebbe sorprendere, quindi, che la maggior parte delle tendenze nella basicità che abbiamo già discusso si applichino anche alla nucleofilicità.

Una certa confusione nel distinguere la basicità (forza della base) dalla nucleofilicità (forza del nucleofilo) è inevitabile. Poiché la basicità è un concetto meno problematico; è conveniente iniziare da essa. La basicità si riferisce alla capacità di una base di accettare un protone. La basicità può essere correlata al pKa dell'acido coniugato corrispondente, come mostrato di seguito. Le basi più forti hanno gli acidi coniugati più deboli e viceversa. La gamma di basicità inclusa nella seguente tabella è notevole, coprendo oltre cinquanta potenze di dieci! In generale, all'aumentare del pKa dell'acido coniugato, la base diventa un nucleofilo più forte. Questo, tuttavia, non è sempre il caso.

Forza delle basi e pKa degli acidi coniugati

Base	I (–)	Cl (–)	H2O	CH3CO2(–)	RS(–)	CN(–)	RO(–)	NH2(–)	CH3(–)
Conj. Acid	HI	HCl	H3O(+)	CH3CO2H	RSH	HCN	ROH	NH3	CH4
pKa	-9	-7	0.0	4.8	8	9.1	16	33	48

La nucleofilicità è una proprietà più complessa. Qualsiasi composto, neutro o carico, che ha elettroni di coppie solitarie può agire come nucleofilo. Dopo una reazione SN2, i nucleofili neutri formano prodotti caricati positivamente e i nucleofili caricati negativamente formano prodotti neutri. In generale, i composti caricati negativamente tendono a essere nucleofili migliori.

A negatively charged nucleophile reacts with an alkyl halide to give a neutral product% 2C but a neutral nucleophile reacts wit

In particolare, la nucleofilicità si riferisce alla velocità delle reazioni di sostituzione all'atomo di carbonio che porta l'alogeno di un alogenuro alchilico di riferimento, come CH3-Br. La nucleofilicità del reagente Nu:(−) nella seguente reazione di sostituzione varia come mostrato nella tabella seguente: La nucleofilicità è una proprietà più complessa. Comunemente si riferisce alla velocità delle reazioni di sostituzione all'atomo di carbonio che porta l'alogeno di un alogenuro alchilico di riferimento, come CH3-Br. Così la nucleofilicità del reagente Nu:(−) nella seguente reazione di sostituzione varia come mostrato nella tabella seguente:

Methyl bromide reacts with a nucleophile in methanol to give bromide and the substitution product

Nucleofilicità: H2O < CH3CO2(−) < NH3 < Cl(−) < Br(−) < HO(−) < CH3O(−) < I(−) < CN(−) < CH3S(−)

La versatilità della reazione SN2 è dimostrata dall'ampia varietà di gruppi funzionali che possono essere formati.

Formula	Nome	Formula	Nome	Gruppo funzionale
CH 3 S (–)	Metantiolato	CAP 3 SCH 3	dimetilsolfuro	Solfuro
CN (–)	Cianuro	CH 3 CN	Acetonitrile	Nitrile
IO (-)	Ioduro	CAP 3 I	Iodometano	alogenuro alchilico
CH 3 O (–)	Metossido	CAP 3 OCH 3	Dietiletere	Etere
HO (–)	Idrossido	CH 3 OH	Metanolo	Alcol
Br (–)	Bromuro	CH 3 Br	Bromometano	alogenuro alchilico
Cl (–)	Cloruro	CH 3 Cl	Clorometano	alogenuro alchilico
NH 3	Ammoniaca	CH 3 NH 3 (+)	ione metilammonio	Ammonio
CH 3 CO 2 (–)	Acetato	CH 3 O 2 CH 3	acetato di metile	Estere
H2O​​	Acqua	CH 3 OH 2 (+)	ione metilidronio	Alcol protonato

Tendenze periodiche nella nucleofilicità

Esistono tendenze periodiche prevedibili nella nucleofilicità. Spostandosi orizzontalmente lungo la seconda riga della tavola, la tendenza nella nucleofilicità è parallela alla tendenza nella basicità:

From right to left we go from least nucleophilic3Amost basic starting with halogen ion% 2C

Il ragionamento alla base della tendenza orizzontale della nucleofilicità è lo stesso del ragionamento alla base della tendenza della basicità: gli elementi più elettronegativi trattengono i loro elettroni più saldamente e sono meno in grado di donarli per formare un nuovo legame. Questa tendenza orizzontale ci dice anche che le ammine sono più nucleofile degli alcoli, sebbene entrambi i gruppi agiscano comunemente come nucleofili sia nelle reazioni di laboratorio che in quelle biochimiche. Ricorda che la basicità degli atomi diminuisce man mano che ci si muove verticalmente lungo una colonna della tavola periodica: gli ioni tiolato sono meno basici degli ioni alcossido, per esempio, e l'ione bromuro è meno basico dell'ione cloruro, che a sua volta è meno basico dell'ione fluoruro. Ricorda anche che questa tendenza può essere spiegata considerando l'aumento delle dimensioni della 'nuvola elettronica' attorno agli ioni più grandi: la densità elettronica inerente alla carica negativa si distribuisce su un'area più ampia, il che tende ad aumentare la stabilità (e quindi a ridurre la basicità).

Going down the halogen column on the periodic table2C basicity decreases% 2C and nucleophilicity increases

All'aumentare delle dimensioni, la basicità diminuisce: In generale, se ci muoviamo dalla parte superiore della tavola periodica verso la parte inferiore della tavola periodica come mostrato nel diagramma seguente, la dimensione di un atomo aumenterà. All'aumentare delle dimensioni, la basicità diminuirà, il che significa che una specie sarà meno propensa ad agire come base; cioè, la specie sarà meno propensa a condividere i suoi elettroni e ad agire come nucleofilo.

Effetti di risonanza sulla nucleofilicità

Gli effetti di risonanza entrano in gioco anche quando si confronta la nucleofilicità intrinseca di diverse molecole. Il ragionamento coinvolto è lo stesso che abbiamo usato per comprendere gli effetti di risonanza sulla basicità. Se la coppia di elettroni solitari su un eteroatomo è delocalizzata per risonanza, è intrinsecamente meno reattiva - il che significa meno nucleofila e anche meno basica. Un ione alcossido, per esempio, è più nucleofilo e più basico di un gruppo carbossilato, anche se in entrambi i casi l'atomo nucleofilo è un ossigeno caricato negativamente. Nell'alcossido, la carica negativa è localizzata su un singolo ossigeno, mentre nel carbossilato la carica è delocalizzata su due atomi di ossigeno per risonanza.

Structure of alkoxide ion- charge is localized so it is more nucleophilic. and structure of carboxylate ion- charge is spread

L'atomo di azoto su un'ammide è meno nucleofilo dell'azoto di un'ammina, a causa della stabilizzazione per risonanza della coppia solitaria dell'azoto fornita dal gruppo carbonilico dell'ammide.

Structures of amine (more nucleophilic) and two resonance structures of amide (less nucleophilic)

Il gruppo uscente

All'aumentare dell'elettronegatività, la capacità del gruppo uscente di allontanarsi aumenta

Come accennato in precedenza, se ci spostiamo da sinistra a destra nella tavola periodica, l'elettronegatività aumenta. Con un aumento dell'elettronegatività, la basicità diminuisce e la capacità del gruppo uscente di allontanarsi aumenta. Questo perché un aumento dell'elettronegatività si traduce in una specie che vuole trattenere i suoi elettroni piuttosto che donarli. Il seguente diagramma illustra questo concetto, mostrando -CH3 come il peggior gruppo uscente e F- come il miglior gruppo uscente. Questo particolare esempio dovrebbe essere utilizzato solo per facilitare la comprensione di questo concetto. Nei meccanismi di reazione reali, questi gruppi non sono affatto buoni gruppi uscenti. Ad esempio, il fluoruro è un gruppo uscente così scarso che le reazioni SN2 di fluoroalcani sono raramente osservate.

Leaving groups ranked from worst to best2C followed by an amine2C then

All'aumentare delle dimensioni, la capacità del gruppo uscente di allontanarsi aumenta

Qui torniamo a considerare l'effetto che la dimensione ha sulla basicità. Se ci spostiamo verso il basso nella tavola periodica, le dimensioni aumentano. Con un aumento delle dimensioni, la basicità diminuisce e la capacità del gruppo uscente di allontanarsi aumenta. La relazione tra i seguenti alogeni, a differenza dell'esempio precedente, è fedele a ciò che vedremo nei prossimi meccanismi di reazione.

Leaving groups ranked from worst to best2C followed by chloride (fair)% 2C then bromide (goo

Influenza del solvente in una reazione SN2

La velocità di una reazione SN2 è influenzata in modo significativo dal solvente in cui avviene la reazione. L'uso di solventi protici (quelli, come acqua o alcoli, con capacità di donare legami idrogeno) diminuisce il potere del nucleofilo, a causa delle forti interazioni di legame idrogeno tra i protoni del solvente e le coppie solitarie reattive sul nucleofilo. Le molecole di solvente protico formano interazioni ione-dipolo molto forti con il nucleofilo caricato negativamente, creando essenzialmente una "gabbia di solvente" attorno al nucleofilo. Affinché il nucleofilo possa attaccare l'elettrofilo, deve liberarsi, almeno in parte, dalla sua gabbia di solvente. Un nucleofilo meno potente significa a sua volta una reazione SN2 più lenta. Le reazioni SN2 sono più veloci in solventi polari aprotici: quelli che mancano della capacità di donare legami idrogeno.

Nucleophile in a solvent cage of generic alcohol solvent

Perché non utilizzare un solvente completamente non polare, come l'esano, per questa reazione, in modo che la gabbia di solvente sia completamente eliminata? La risposta a questo è semplice: il nucleofilo deve essere in soluzione per reagire a una velocità apprezzabile con l'elettrofilo, e un solvente come l'esano non solvaterà affatto un nucleofilo carico (o altamente polare). Ecco perché i chimici usano solventi polari aprotici per le reazioni di sostituzione nucleofila in laboratorio: sono abbastanza polari da solvatare il nucleofilo, ma non così polari da bloccarlo in una gabbia di solvente impenetrabile. Oltre all'acetone, altri tre solventi polari aprotici comunemente usati sono l'acetonitrile, la dimetilformammide (DMF) e il dimetilsolfossido (DMSO). Di seguito sono riportati diversi solventi polari aprotici comunemente usati in laboratorio:

Skeletal structures of common polar aprotic solvents2C ethanenitrile (acetonitrile)2CN-dimethylfor

Questi solventi aprotici sono polari ma, poiché non formano legami idrogeno con il nucleofilo anionico, c'è un'interazione relativamente debole tra il solvente aprotico e il nucleofilo. Usando un solvente aprotico possiamo aumentare la reattività del nucleofilo. Questo a volte può avere effetti drammatici sulla velocità con cui può verificarsi una reazione di sostituzione nucleofila. Ad esempio, se consideriamo la reazione tra bromoetano e ioduro di potassio, la reazione avviene 500 volte più velocemente in acetone che in metanolo.

Example of reactions using a protic solvent and an aprotic solvent. The reaction using the aprotic solvent is 500 times faster

Riepilogo dei fattori che influenzano le reazioni SN2

Ci sono quattro fattori principali che influenzano le reazioni SN2:

1. La struttura della porzione alchilica del substrato: Le reazioni SN2 sono influenzate dall'ingombro sterico attorno al carbonio elettrofilo. All'aumentare dell'ingombro sterico, la velocità delle reazioni SN2 diminuisce. I substrati metilici e primari funzionano bene per le reazioni SN2, i substrati secondari reagiscono lentamente e i substrati terziari non subiscono affatto reazioni SN2.
2. La reattività del nucleofilo: La velocità della reazione SN2 è aumentata quando vengono utilizzati nucleofili forti. I nucleofili forti tendono ad essere caricati negativamente e buone basi. Inoltre, essere di dimensioni maggiori tende ad aumentare la nucleofilicità di un atomo.
3. La natura del gruppo uscente: La velocità della reazione SN2 è aumentata quando vengono utilizzati buoni gruppi uscenti nel substrato. I buoni gruppi uscenti tendono a stabilizzare gli elettroni guadagnati durante una reazione SN2. Alta elettronegatività, risonanza e un aumento delle dimensioni possono tutti stabilizzare gli elettroni.
4. Il solvente: Le reazioni SN2 sono gravemente ostacolate quando viene utilizzato un solvente polare protico per la reazione. Invece, i solventi polari aprotici tendono ad essere utilizzati per le reazioni SN2.

Esempi ed Esercizi

Reazione Generale SN1

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere un'espressione che correla la velocità di reazione e la concentrazione del reagente per una reazione del primo ordine. confrontare la cinetica delle reazioni SN1 e SN2. identificare lo stadio che limita la velocità di una reazione, dato il diagramma dell'energia di reazione. disegnare un diagramma dell'energia di reazione per una reazione, dati il meccanismo e informazioni sufficienti per identificare lo stadio che limita la velocità. scrivere il meccanismo di una tipica reazione SN1 e discutere le caratteristiche importanti del meccanismo. discutere la stereochimica di una reazione SN1 e spiegare perché ci si aspetta una miscela racemica quando la sostituzione avviene sull'atomo di carbonio chirale di un substrato otticamente puro. spiegare perché la sostituzione nucleofila unimolecolare sull'atomo di carbonio chirale di un substrato otticamente puro non si traduce in racemizzazione completa. confrontare le conseguenze stereochimiche del meccanismo SN1 con quelle del meccanismo SN2.
Termini chiave	reazione del primo ordine stadio che limita la velocità SN1
Note di studio	Dovresti riconoscere che alcuni composti (in particolare gli alogenuri alchilici terziari) che reagiscono molto lentamente con il meccanismo SN2 possono subire una rapida sostituzione nucleofila con un meccanismo alternativo. L'abbreviazione SN1 si riferisce a "sostituzione nucleofila unimolecolare". In una reazione del primo ordine, la velocità della reazione dipende dalla concentrazione di uno solo dei reagenti. Pertanto, quando un alogenuro alchilico reagisce con un meccanismo SN1, la velocità di reazione dipende dalla concentrazione dell'alogenuro alchilico, ma è indipendente dalla concentrazione del nucleofilo attaccante. Nota: In molti libri di testo lo "stadio che limita la velocità" è chiamato "stadio determinante la velocità". I problemi di racemizzazione possono essere una potenziale fonte di confusione. La maggior parte degli studenti che iniziano un corso introduttivo di chimica organica ha una ragionevole conoscenza della matematica e si sente a proprio agio se ha una formula o un'equazione che può usare in questo tipo di situazione. Pertanto, ti consigliamo di considerare il seguente approccio. In una data miscela di enantiomeri, sia x = la frazione dell'enantiomero (+), e 1 − x = la frazione dell'enantiomero (−). [Ricorda che la frazione può essere ottenuta dividendo la percentuale per 100%.] Il [α]D osservato della miscela è quindi dato da: [α]D osservato = x ([α]D dell'enantiomero (+)) + (1 − x) ([α]D dell'enantiomero (−)) Un'altra fonte di confusione è il modo in cui vengono usati i termini "percentuale di racemizzazione" e "percentuale di inversione". Per illustrare questa idea, considera una data reazione che si dice sia racemizzata all'80% e invertita al 20%. Devi avere chiaro in mente che 80% racemizzato significa che abbiamo il 40% della configurazione originale e il 60% (40% + 20%) della configurazione invertita. Questo punto è illustrato nel diagramma seguente. For a reaction that starts with 100 racemization and 20 racemic mix is 40% (R) and

Reazione SN1 generale

Osservando la seguente reazione di sostituzione ci si aspetterebbe che fosse estremamente lenta. La reazione rappresenta lo scenario peggiore basato sulle regole di una reazione SN2. Il substrato è stericamento impedito, il nucleofilo è relativamente debole e il solvente è polare protico. Tuttavia, la reazione procede rapidamente e preferisce i substrati terziari rispetto ai metilici, il che è l'opposto della tendenza osservata nelle reazioni SN2. Ha senso che questa reazione di sostituzione avvenga usando un meccanismo diverso dall'SN2.

Reactivity in SN1 reactions2C primary are slightly more reactive% 2C secondary are much mor

Il meccanismo SN1

Un secondo modello per una reazione di sostituzione nucleofila è chiamato meccanismo "dissociativo" o "SN1". Nella reazione SN1, il legame tra il substrato e il gruppo uscente si rompe quando il gruppo uscente si allontana con la coppia di elettroni che in precedenza componeva il legame.

Step 1 of SN1 mechanism is carbon-leaving group bond breaking to give carbocation and leaving group anion

Ciò si traduce nella formazione di un carbocatione (da "carbonio" e "catione"), la parola per un atomo di carbonio caricato positivamente. Poiché il carbocatione ha solo tre legami, porta una carica formale di +1. Ricorda che un carbocatione è ibridato sp2, con geometria trigonale planare. La carica positiva è contenuta in un orbitale p vuoto, non ibridato, perpendicolare al piano formato dai tre legami sigma. La formazione di un carbocatione non è energeticamente favorita, quindi questo stadio della reazione è lo stadio più lento e determina la velocità complessiva della reazione. Lo stadio che controlla la velocità complessiva di una reazione è chiamato stadio determinante la velocità.

Carbocation intermediate has an empty p orbital on carbon

Nel secondo stadio di questa reazione a due stadi, il nucleofilo attacca l'orbitale p vuoto, "affamato di elettroni", del carbocatione per formare un nuovo legame e riportare il carbonio alla geometria tetraedrica. Poiché il nucleofilo attacca il carbocatione solo dopo che il gruppo uscente si è allontanato, non è necessario un attacco dal lato posteriore. Il carbocatione e i suoi sostituenti sono tutti sullo stesso piano, il che significa che il nucleofilo può attaccare da entrambi i lati. Di conseguenza, entrambi gli enantiomeri si formano in una reazione SN1, portando a una miscela racemica di entrambi gli enantiomeri.

Mechanism of SN1 reaction, which shows both inversion and retention of stereochemistry based on which central carbon face th

Poiché le reazioni SN1 coinvolgono quasi esclusivamente nucleofili neutri, il prodotto di questo secondo stadio del meccanismo è spesso caricato positivamente. Il prodotto di sostituzione neutro è solitamente formato dopo un terzo stadio, di deprotonazione.

SN1 mechanism. step 1 is leaving group-carbon bond breaking. step 2 is water attacking carbocation. step 3 is deprotonation of

Diagrammi di coordinate di reazione e meccanismo SN1

Durante la reazione SN1 vediamo un esempio di intermedio di reazione, un concetto molto importante nello studio dei meccanismi di reazione organica che è stato introdotto in precedenza nel modulo sulla reattività organica. Ricorda che molte importanti reazioni organiche non avvengono in un singolo stadio; piuttosto, sono la somma di due o più distinti stadi di formazione/rottura di legami, e coinvolgono specie intermedie transitorie che reagiscono molto rapidamente. Nella reazione SN1, la specie carbocatione è un intermedio di reazione. Un diagramma di energia potenziale per una reazione SN1 mostra che l'intermedio carbocationico può essere visualizzato come una sorta di valle nel percorso della reazione, più alto in energia sia del reagente che del prodotto ma più basso in energia dei due stati di transizione. Il seguente diagramma di coordinate di reazione mostra un esempio di una reazione SN1 con un nucleofilo caricato negativamente.

Potential energy curve for generic SN1 1

Mechanism for SN1 energy coordinate diagram

Ci sono diverse importanti conseguenze della natura unimolecolare dello stadio determinante la velocità nella reazione SN1. Il primo stadio (dissociazione) è lo stadio determinante la velocità, quindi la velocità è controllata solo dalla perdita del gruppo uscente e non coinvolge alcuna partecipazione del nucleofilo. Pertanto, la velocità della reazione dipende solo dalla concentrazione del substrato, non dalla concentrazione del nucleofilo. Questo può essere mostrato anche per le reazioni con un nucleofilo neutro che include uno stadio extra di deprotonazione. Un diagramma di energia potenziale per questo meccanismo mostra che ciascuno dei due intermedi caricati positivamente (I1 e I2) può essere visualizzato come una valle nel percorso della reazione, più alto in energia sia del reagente che del prodotto ma più basso in energia degli stati di transizione. Il primo stadio, di rottura del legame, è lo stadio più lento e determinante la velocità - si noti che ha l'energia di attivazione più alta e porta alla specie con l'energia più alta, I1, l'intermedio carbocationico. Lo stadio 2 è rapido: si forma un nuovo legame covalente tra un carbocatione e un nucleofilo acqua, e non vengono rotti legami covalenti. Il terzo stadio rappresenta un trasferimento protonico di Brønsted-Lowry che è rapido, con bassa energia di attivazione.

Mechanism for SN1 with neutral nucleophile

Poiché il primo stadio del meccanismo è lo stadio determinante la velocità, il primo stato di transizione sarà il più importante. Durante il primo stadio, un legame carbonio-gruppo uscente in un substrato neutro viene rotto per formare un intermedio carbocationico e un anione di gruppo uscente. Il legame che si rompe è rappresentato come un legame tratteggiato-parziale nello stato di transizione. Una carica parziale positiva è mostrata sul carbonio per rappresentare la formazione di un carbocatione e una carica parziale negativa è mostrata sul gruppo uscente per rappresentare la formazione di un anione.

SN1 Full Energy Curve

Transition state 1 for SN1 reaction with neutral nucleophile

Cinetica della reazione SN1

Nel primo stadio di un meccanismo SN1, due specie cariche si formano da una molecola neutra. Questo stadio è molto più lento dei tre stadi ed è quindi determinante la velocità. Nel diagramma dell'energia di reazione, l'energia di attivazione per il primo stadio è superiore a quella per il secondo stadio, indicando che la reazione SN1 ha cinetica unimolecolare di primo ordine perché lo stadio determinante la velocità coinvolge una molecola che si divide, non due molecole che si scontrano. È importante ricordare che "primo ordine" si riferisce all'espressione della legge di velocità in cui il termine generico "substrato" viene utilizzato per descrivere l'alogenuro alchilico.

${\ce {rate = k [substrate]}}$

Poiché una reazione SN1 è complessivamente di primo ordine, la concentrazione del nucleofilo non influenza la velocità. Poiché il nucleofilo non è coinvolto nel primo stadio che limita la velocità, la natura del nucleofilo non influenza la velocità di una reazione SN1.

Considerazioni stereochimiche

Abbiamo visto che le reazioni SN2 si traducono nell'inversione della configurazione stereochimica al centro del carbonio. La differenza nei meccanismi significa che l'esito stereochimico della SN1 può essere diverso dalla SN2. Ricorda che un intermedio carbocationico prodotto durante una reazione SN1 è ibridato sp2, con un orbitale p vuoto perpendicolare al piano formato dai tre legami sigma:

Tert-butyl cation% 2C with empty p-orbital shown

Poiché il nucleofilo è libero di attaccare da entrambi i lati dell'elettrofilo carbocationico, la reazione porta a una miscela 50:50 di due prodotti stereoisomerici. In altre parole: la reazione SN1 avviene sia con ritenzione che con inversione di configurazione al carbonio elettrofilo, portando alla racemizzazione se il carbonio è chirale dopo la sostituzione.

Nucleophilic attack can occur on either face of the planar carbocation intermediate

Tuttavia, spesso le reazioni chimiche sono più complicate dei meccanismi che rappresentano casi limite come SN1 e SN2. Dati sperimentali hanno dimostrato che il prodotto di inversione è favorito rispetto alla racemizzazione a causa della formazione di coppie ioniche. Dopo la dissociazione durante lo stadio determinante la velocità, il carbocatione e il gruppo uscente sono ancora associati elettrostaticamente. L'anione del gruppo uscente è temporaneamente tenuto in posizione, il che fornisce uno scudo a un lato del carbocatione. Se la sostituzione avviene prima che l'anione del gruppo uscente si diffonda completamente, si crea il prodotto di sostituzione con inversione stereochimica. Solo dopo che il gruppo uscente si è completamente diffuso può verificarsi la racemizzazione. Complessivamente, il prodotto di una reazione SN1 mostra un eccesso del prodotto di inversione stereochimica.

Depiction of how SN1 occurs with an ion pair2C VERSUS full diffusion of

Ad esempio, si consideri l'idrolisi del (S)-3-cloro-3-metilesano.

Hydrolysis of (S)-3-chloro-3-methylhexane gives 4025 (R)-3-methylhexan-3

Esercizi

Caratteristiche della reazione SN1

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di discutere come la struttura del substrato influenzi la velocità di una reazione che avviene tramite il meccanismo SN1. disporre un dato elenco di carbocationi (inclusi benzilici e allilici) in ordine di stabilità crescente o decrescente. spiegare l'elevata stabilità dei carbocationi allilici e benzilici. disporre una data serie di composti in ordine di reattività crescente o decrescente nelle reazioni SN1 e discutere questo ordine in termini del postulato di Hammond. discutere come la natura del gruppo uscente influenzi la velocità di una reazione SN1 e, in particolare, spiegare perché le reazioni SN1 che coinvolgono alcoli sono condotte in condizioni acide. spiegare perché la natura del nucleofilo non influenza la velocità di una reazione SN1. discutere il ruolo svolto dal solvente in una reazione SN1 e quindi determinare se un dato solvente promuoverà la reazione tramite questo meccanismo. confrontare i ruoli svolti dal solvente nelle reazioni SN1 e SN2. determinare quale delle due reazioni SN1 avverrà più velocemente, tenendo conto di fattori come la struttura del substrato e la polarità del solvente. determinare se una data reazione è più probabile che avvenga tramite un meccanismo SN1 o SN2, basandosi su fattori come la struttura del substrato, il solvente utilizzato, ecc.

Termini chiave

benzilico costante dielettrica polarità

Il substrato nelle reazioni SN1

Come discusso nella sezione precedente, le reazioni SN1 seguono una cinetica di primo ordine a causa di un meccanismo a più stadi in cui lo stadio che determina la velocità consiste nella ionizzazione dell'alogenuro alchilico per formare un carbocatione.

Potential Energy Surface for a generic SN1 reaction

Lo stato di transizione per lo stadio che determina la velocità mostra la transizione di un alogenuro alchilico a un carbocatione. Poiché lo stadio che determina la velocità è endotermico, il Postulato di Hammond afferma che lo stato di transizione assomiglia più strettamente all'intermedio carbocationico. I fattori che stabilizzano questo intermedio abbasseranno l'energia di attivazione per lo stadio che determina la velocità e faranno aumentare la velocità di reazione. In generale, un intermedio carbocationico più stabile formato durante la reazione consente una velocità di reazione SN1 più rapida.

TS1 (first transition state) for SN1

Nella sezione 7-9, è stato dimostrato che la stabilità dei carbocationi alchilici è 3° > 2° > 1° > metilico. Due casi speciali di carbocationi stabilizzati per risonanza, allilico e benzilico, devono essere considerati e aggiunti all'elenco. La delocalizzazione della carica positiva su un sistema di orbitali p esteso consente ai carbocationi allilici e benzilici di essere eccezionalmente stabili. L'ibrido di risonanza di un catione allilico è costituito da due forme di risonanza, mentre l'ibrido di risonanza del carbocatione benzilico è costituito da cinque.

Resonance structures for a benzyl carbocation

Resonance structures for allylic carbocation

Stabilità dei carbocationi Carbocation Stability CH3(+) < CH3CH2(+) < (CH3)2CH(+) ≈ CH2=CH-CH2(+) ≈ C6H5CH2(+) ≈ (CH3)3C(+)

Reactivity of alkyl halides toward SN1 reactions, with the least reactive being methyl, then primary, then allylic benzylic se

Effetti del gruppo uscente

Poiché la rimozione del gruppo uscente è coinvolta nello stadio che determina la velocità del meccanismo SN1, le velocità di reazione aumentano con un buon gruppo uscente. Un buon gruppo uscente può stabilizzare la coppia di elettroni che ottiene dopo la rottura del legame C-Gruppo uscente più velocemente. Una volta che il legame si rompe, si forma il carbocatione e più velocemente si forma il carbocatione, più velocemente il nucleofilo può arrivare e più velocemente la reazione sarà completata. Poiché le basi deboli tendono a trattenere saldamente i loro elettroni, sono molecole a bassa energia e tendono a formare buoni gruppi uscenti. Le basi forti, d'altra parte, donano facilmente gli elettroni perché sono molecole reattive ad alta energia. Pertanto, non sono tipicamente buoni gruppi uscenti. Man mano che ci si sposta da sinistra a destra nella tavola periodica, la capacità di donare elettroni diminuisce e quindi la capacità di essere un buon gruppo uscente aumenta. Gli alogenuri sono un esempio di un buon gruppo uscente la cui capacità di allontanarsi aumenta man mano che si scende nella colonna degli alogeni della tavola periodica.

Ranking of leaving groups- excellent (tosylate and neutral NH3)2C good (bromide)% 2C fai

Leaving group abilities of halogens2C then bromide2C and fluoride is the worst

Le due reazioni seguenti variano solo per i diversi gruppi uscenti in ogni reazione. La reazione con un gruppo uscente più stabile è significativamente più veloce dell'altra. Questo perché il gruppo uscente migliore si allontana più velocemente e quindi la reazione può procedere più velocemente.

The reaction of propan-1-aminium with sodium hydroxide is faster than the reaction of 1-bromopropane with sodium hydroxide bec

In condizioni acide, il gruppo -OH di un alcol può essere convertito in un gruppo uscente di acqua neutra tramite protonazione. Come discusso nella Sezione 10-5, ciò avviene durante la conversione di un alcol terziario in un alogenuro alchilico tramite reazione con HCl o HBr. Poiché il gruppo -OH stesso è un nucleofilo scarso, il meccanismo inizia con la protonazione per formare uno ione idronio. L'acqua neutra viene quindi persa come gruppo uscente per creare l'intermedio carbocationico che poi reagisce con il nucleofilo ione alogenuro per fornire il prodotto alogenuro alchilico. Questa reazione funziona meglio quando viene utilizzato un alcol terziario perché produce un intermedio carbocationico stabile.

Mechanism for SN1 reaction of an alcohol with hydrochloric acid

Il nucleofilo

Poiché i nucleofili partecipano solo al rapido secondo stadio, le loro concentrazioni molari relative, piuttosto che le loro nucleofilicità, dovrebbero essere il fattore principale che determina il prodotto. Se si usa un solvente nucleofilo come l'acqua, la sua alta concentrazione assicurerà che gli alcoli siano il prodotto principale. Mentre la ricombinazione dell'anione alogenuro con l'intermedio carbocationico può verificarsi, riforma semplicemente il composto di partenza. Inoltre, ciò è meno probabile poiché ci sono meno molecole del gruppo uscente in soluzione rispetto a quelle del solvente. Si noti che le reazioni SN1 in cui il nucleofilo è anche il solvente sono comunemente chiamate reazioni di solvolisi. La reazione SN1 del bromuro di allile in metanolo è un esempio di ciò che chiameremmo metanolisi, mentre se l'acqua è il solvente la reazione sarebbe chiamata idrolisi:

Reaction 1 is a methanolysis reaction% 2C where allyl bromide reacts with methanol to give 3-methoxyprop-1-ene and HBr. reactio

La forza del nucleofilo non influenza la velocità di reazione SN1 perché, come descritto in precedenza, il nucleofilo non è coinvolto nello stadio determinante la velocità. Tuttavia, se si hanno più nucleofili che competono per legarsi al carbocatione, le forze e le concentrazioni di tali nucleofili influenzano la distribuzione dei prodotti che si otterranno. Ad esempio, se si ha (CH3)3CCl che reagisce in acqua e acido formico dove l'acqua e l'acido formico sono nucleofili concorrenti, si otterranno due prodotti diversi: (CH3)3COH e (CH3)3COCOH. Le rese relative di questi prodotti dipendono dalle concentrazioni e dalle reattività relative dei nucleofili.

Tert-butyl chloride reacts with water and formic acid to give a mixture of tert-butanol and tert-butyl formate

Effetti del solvente sulla reazione SN1

Poiché l'atomo di idrogeno in un solvente polare protico è altamente caricato positivamente, può interagire con il nucleofilo anionico, il che influenzerebbe negativamente una reazione SN2 che dipende dall'attacco nucleofilo durante lo stadio che determina la velocità della reazione. Tuttavia, questo non influenza una reazione SN1 perché il nucleofilo non fa parte dello stadio che determina la velocità. I solventi polari protici in realtà accelerano la velocità della reazione di sostituzione unimolecolare perché il grande momento di dipolo del solvente aiuta a stabilizzare lo stato di transizione simil-carbocationico. Poiché il carbocatione è instabile, qualsiasi cosa che possa stabilizzarlo anche solo un po' accelererà la reazione.

Water2C acts to stabilize a carbocation due to its large dipole moment

La polarità e la capacità del solvente di stabilizzare il carbocatione intermedio sono molto importanti come mostrato dai dati di velocità relativa per una solvolisi (vedi tabella sotto). La costante dielettrica di un solvente fornisce approssimativamente una misura della polarità del solvente. Una costante dielettrica inferiore a 15 è solitamente considerata non polare. Fondamentalmente, la costante dielettrica può essere pensata come la capacità del solvente di ridurre la carica interna del solvente. Quindi per i nostri scopi, maggiore è la costante dielettrica, più polare è la sostanza e nel caso delle reazioni SN1, più veloce è la velocità.

Effetto del solvente sulla velocità di solvolisi

Solvente	Costante Dielettrica	Velocità Relativa
CH3CO2H	6	1
CH3OH	33	4
H2O	78	150.000

(si noti che anche se l'acido acetico è una molecola altamente polare, tende a formare un dimero con se stesso riducendo notevolmente la sua costante dielettrica)

Prevedere i meccanismi SN1 vs. SN2

Quando si considera se una sostituzione nucleofila è probabile che avvenga tramite un meccanismo SN1 o SN2, dobbiamo davvero considerare tre fattori:

1. L'elettrofilo: quando il gruppo uscente è attaccato a un gruppo metilico o a un carbonio primario, è favorito un meccanismo SN2 (qui l'elettrofilo è privo di ingombro da parte dei gruppi circostanti e qualsiasi intermedio carbocationico sarebbe ad alta energia e quindi improbabile). Quando il gruppo uscente è attaccato a un carbonio terziario, allilico o benzilico, un intermedio carbocationico sarà relativamente stabile e quindi è favorito un meccanismo SN1.
2. Il nucleofilo: nucleofili potenti, specialmente quelli con cariche negative, favoriscono il meccanismo SN2. Nucleofili più deboli come acqua o alcoli favoriscono il meccanismo SN1.
3. Il solvente: I solventi polari aprotici favoriscono il meccanismo SN2 migliorando la reattività del nucleofilo. I solventi polari protici favoriscono il meccanismo SN1 stabilizzando l'intermedio carbocationico. Le reazioni SN1 sono frequentemente reazioni di solvolisi.

Ad esempio, la reazione seguente ha un bromuro alchilico terziario come elettrofilo, un nucleofilo debole e un solvente polare protico (supponiamo che il metanolo sia il solvente). Quindi prevederemmo con sicurezza un meccanismo di reazione SN1. Poiché la sostituzione avviene su un carbonio chirale, possiamo anche prevedere che la reazione procederà con racemizzazione.

(1R,3R)-1-bromo-1,3-dimethylcyclohexane reacts with methanol by SN1 mechanism to give (1R,3R)-1-methoxy-1,3-dimethylcyclohexan

Nella reazione seguente, d'altra parte, l'elettrofilo è un bromuro alchilico secondario – con questi, sono possibili sia meccanismi SN1 che SN2, a seconda del nucleofilo e del solvente. In questo esempio, il nucleofilo (un anione tiolato) è forte e viene utilizzato un solvente polare aprotico – quindi il meccanismo SN2 è fortemente favorito. Si prevede che la reazione proceda con inversione di configurazione.

(1R2C3R)-3-meth

Esercizi

Reazioni di eliminazione - Regola di Zaitsev

Obiettivo	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di applicare la regola di Zaitsev per prevedere il prodotto principale in un'eliminazione indotta da base di un alogenuro asimmetrico.
Termini chiave	regola di Zaitsev

La Regola di Zaitsev

Quando un alogenuro alchilico reagisce con un nucleofilo o una base di Lewis, possono verificarsi due principali tipi di reazione:

1. Sostituzione, in cui il nucleofilo sostituisce un gruppo uscente sul carbonio elettrofilo.
2. Eliminazione, in cui il nucleofilo agisce come base e rimuove un idrogeno adiacente al gruppo uscente, portando alla formazione di un doppio legame.

Questi due meccanismi possono competere tra loro.

Schema generico di una reazione di sostituzione e una di eliminazione

Introduzione

Il prefisso “regio-” indica che la formazione o rottura dei legami durante la reazione avviene in modo preferenziale secondo un orientamento specifico.

Quando un reagente contiene due o più gruppi distinti di idrogeni adiacenti, si possono ottenere alcheni costituzionalmente isomeri attraverso l’eliminazione.

La regola di Zaitsev, di natura empirica, serve a prevedere il prodotto principale delle reazioni di eliminazione. Essa afferma che:

“Il prodotto principale sarà l’alchene più stabile, ovvero quello con il doppio legame più sostituito.”

Questo è illustrato dagli esempi seguenti:

Reazione del bromobutano con KOH in etanolo distribuzione tra 1butene e 2butene

Reazione del 2-bromo-2,3-dimetilbutano con KOH

• La reazione del 2-bromobutano con idrossido di potassio in etanolo produce:
  • 20% di 1-butene (monosostituito)
  • 80% di 2-butene (disostituito)
• La reazione del 2-bromo-2,3-dimetilbutano con idrossido di potassio in etanolo produce:
  • 21% di 2,3-dimetil-1-butene (disostituito)
  • 79% di 2,3-dimetil-2-butene (tetrasostituito)

In entrambe le reazioni, l'uso di una base forte favorisce l’eliminazione rispetto alla sostituzione.

In ogni caso, sono presenti due gruppi di idrogeni adiacenti disponibili per l’eliminazione (colorati in blu e magenta).

Se la velocità di eliminazione fosse uguale per entrambi i gruppi, ci si aspetterebbe che il rapporto tra i prodotti riflettesse il numero di idrogeni coinvolti.

Ad esempio, nel 2-bromobutano:

• Ci sono tre idrogeni primari (magenta) e due secondari (blu).
• Statisticamente, ci si aspetterebbe un rapporto 3:2 tra 1-butene e 2-butene.
• Tuttavia, si osserva un rapporto 1:4 a favore del 2-butene.

Nel secondo esempio, la discrepanza è ancora più evidente:

• 6 idrogeni primari contro 1 terziario → eppure prevale il prodotto tetrasostituito.

Questo conferma che il prodotto con il doppio legame più sostituito è favorito, secondo la regola di Zaitsev.

I Meccanismi E1, E2 ed E1cB

Le reazioni di eliminazione avvengono tramite tre meccanismi principali:

• E1
• E2
• E1cB

Tutti implicano la rottura dei legami C–H e C–X, ma in momenti differenti del meccanismo.

Ogni meccanismo può influenzare sottilmente i prodotti finali, come sarà discusso in seguito.

Meccanismo E1

• Avviene in due stadi.
• Il legame C–X si rompe per formare un carbocatione intermedio.
• Una base rimuove un idrogeno β e gli elettroni formano il legame π dell’alchene.
• Il primo stadio è lento e determina la velocità della reazione.
• La cinetica è unimolecolare e di primo ordine rispetto al substrato.

Meccanismo generale della reazione E1 (eliminazione unimolecolare)

Meccanismo E2

• Avviene in un singolo passaggio concertato.
• La base rimuove un idrogeno β mentre contemporaneamente:
  • Si forma il doppio legame
  • Il gruppo uscente lascia
• La reazione segue una cinetica del secondo ordine, dipendendo dalla concentrazione sia della base che del substrato.

Meccanismo generale della reazione E2 (eliminazione bimolecolare)

Meccanismo E1cB

• Inizia con la deprotonazione di un idrogeno β da parte della base, formando un carbanione.
• Gli elettroni del carbanione si spostano per creare il legame π, causando la rottura del legame C–X.

Meccanismo generale della reazione E1cB (eliminazione con intermedio carbanionico)

Prevedere i Prodotti di una Reazione di Eliminazione

Nella maggior parte delle reazioni di eliminazione, il prodotto si forma attraverso:

1. Rottura del legame C–X dal carbonio elettrofilo
2. Rimozione di un idrogeno β
3. Formazione di un doppio legame tra i due carboni

Il tipo di meccanismo (E1, E2 o E1cB) ha un impatto minimo su questi passaggi.

Le differenze saranno analizzate in seguito.

Procedura per prevedere i prodotti:

1. Identifica il carbonio elettrofilo (quello legato al gruppo uscente)
2. Trova tutti gli idrogeni β (sui carboni adiacenti)
3. Per ogni gruppo distintivo di idrogeni:
   • Rompi il legame C–H
   • Rompi il legame C–X
   • Forma un doppio legame tra il carbonio β e quello elettrofilo
4. Confronta i prodotti ottenuti: quello con il doppio legame più sostituito sarà il prodotto principale.

Esempio svolto 11.7.1

Quali sono i prodotti attesi dalla reazione dell’1-cloro-1-metilciclopentano con idrossido di potassio in etanolo? Qual è il prodotto principale?

Soluzione:

• Il carbonio elettrofilo è quello legato al cloro (in blu).
• I carboni adiacenti contengono due gruppi distinti di idrogeni β (in magenta e verde).

Molecola organica

Per risolvere questo problema, trova prima il carbonio elettrofilo nel composto di partenza. Questo carbonio è direttamente attaccato ai gruppi di uscita di cloro ed è mostrato in blu nella struttura sottostante. Successivamente, identifica tutti i gruppi unici di idrogeno sui carboni direttamente adiacenti al carbonio elettrofilo. Nel composto di partenza, ci sono due gruppi distinti di idrogeni che possono creare un prodotto di eliminazione unico se rimossi. Sono mostrati come magenta e verde nella struttura sottostante.

Crea il possibile prodotto di eliminazione rompendo un legame C-H da ogni gruppo unico di idrogeni adiacenti e poi rompendo il legame C-Cl. Quindi collegare il carbonio adiacente e il carbonio elettrofilo con un doppio legame per creare un prodotto di eliminazione dell'alchene. Ripeti questo processo per ogni gruppo unico di idrogeno adiacente. Poiché il composto di partenza in questo esempio ha due gruppi unici di idrogeni adiacenti, è possibile fare due prodotti di eliminazione.

Prodotto 1

• Eliminazione degli idrogeni magenta → 1-metilciclopent-1-ene (trisostituito)

Prodotto 1

Prodotto 2

• Eliminazione degli idrogeni verdi → metilenciclopentano (disostituito)

Prodotto 2

Conclusione:

Confrontando i prodotti, il Prodotto 1 è più sostituito (3 sostituenti alchilici) rispetto al Prodotto 2 (2 sostituenti).

Pertanto, 1-metilciclopent-1-ene è il prodotto principale della reazione.

Molecola organica

---

Esercizio 11.7.1

1 - Ignorando la stereochimica dell’alchene, indica i prodotti di eliminazione dei seguenti composti:

a. 3-bromo-2,4-dimetilesano

b. 3-cloro-2,3,5-trimetilottano

c. (1-bromopropil)cicloesano

2 - Prevedi il prodotto principale delle seguenti reazioni:

a. (2-bromopropil)cicloesano con NaOEt

b. 2-bromo-2-metilesano con NaOH

c. 1-cloro-1-metilciclopentano con tBuOK

La Reazione E2 e l'Effetto Isotopico del Deuterio

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere il meccanismo di una tipica reazione E2. disegnare lo stato di transizione di una tipica reazione E2. discutere le prove cinetiche che supportano il meccanismo E2 proposto. discutere la stereochimica di una reazione E2 e spiegare perché è preferita la geometria anti periplanare. determinare la struttura dell'alchene prodotto dalla reazione E2 di un substrato contenente due atomi di carbonio chirali. descrivere l'effetto isotopico del deuterio e discutere come può essere utilizzato per fornire prove a sostegno del meccanismo E2.
Termini chiave	anti periplanare effetto isotopico del deuterio reazione E2 periplanare sin periplanare
Note di studio	Una reazione E2 è una reazione di eliminazione bimolecolare; quindi, due molecole sono coinvolte nello stadio che limita la velocità. In questa sezione, ci occupiamo delle reazioni E2 che coinvolgono un alogenuro alchilico e una base. Usa modelli molecolari per aiutarti a comprendere la differenza tra sin periplanare e anti periplanare, e per apprezzare perché le eliminazioni E2 sono stereospecifiche. Si noti che quando si usa il deuterio l'effetto isotopico cinetico (KIE) è chiamato effetto isotopico del deuterio. Un legame C–H è circa 5 kJ/mol più debole di un legame C–D. Quindi, se lo stadio che limita la velocità implica la rottura di questo legame come avviene nello stato di transizione E2, ci sarà una sostanziale differenza nelle velocità di reazione quando si confrontano gli analoghi deuterati e non deuterati. Infatti, la reazione di 2-bromopropano con etossido di sodio (NaOEt) è 6,7 volte più veloce del suo omologo deuterato, fornendo prove coerenti con un meccanismo E2. Profilo energetico delle reazioni SN1 e SN2

Introduzione

La reazione E2, eliminazione bimolecolare, fu proposta negli anni '20 dal chimico britannico Christopher Kelk Ingold. Le reazioni E2 si osservano tipicamente con alogenuro di alchile secondari e terziari, in presenza di una base (OH-, RO-, R2N-). Per un alogenuro primario affinché avvenga una reazione E2 è solitamente necessaria una base stericamente impedita. I prodotti di una reazione E2 seguono la regola di Zaitsev, l'alchene più sostituito è di solito il prodotto principale.

Meccanismo E2

Il meccanismo E2 avviene in un singolo passo concertato. La velocità con cui questo meccanismo avviene segue una cinetica di ordine due e dipende dalla concentrazione sia della base che dell'alogenuro di alchile. La base rimuove un idrogeno da un carbonio adiacente al carbonio con il gruppo uscente. Gli elettroni del legame H-C rotto si spostano a formare il legame pi del prodotto neutro alchene. In questo processo, il legame C-X si rompe, causando la rimozione del gruppo uscente. Complessivamente, durante questa reazione, una coppia di elettroni viene trasferita dalla base al gruppo uscente.

Meccanismo della reazione SN2 (attacco retrogrado)

Stato di Transizione della Reazione E2

Poiché si prevede che la reazione E2 segua un meccanismo concertato, ci si aspetta un solo stato di transizione nel suo diagramma energetico.

Meccanismo della reazione SN1 (intermedio carbocationico)

Quando la base inizia a rimuovere un idrogeno adiacente al gruppo uscente, si sta formando un H-B e un legame H-C è in fase di rottura. Allo stesso tempo, si forma un legame C=C pi e il legame C-X si rompe. Durante questa reazione, un set di elettroni e una carica negativa vengono trasferiti dalla base al gruppo uscente. Questo è rappresentato da una parziale carica negativa presente sia sulla base che sul gruppo uscente nello stato di transizione.

Stato di transizione nella reazione SN2

Prove per il Meccanismo E2 e lo Stato di Transizione

Studi cinetici delle reazioni E2 mostrano che esse sono di ordine due e seguono la legge della velocità:

velocità = k[RX][Base].

Questi dati sono coerenti con il meccanismo bimolecolare previsto per l'E2, che include sia l'alogenuro di alchile che la base partecipanti al passo determinante della velocità.

Ulteriori prove per il meccanismo previsto della reazione E2 sono state fornite da esperimenti che coinvolgono l'effetto isotopico del deuterio (DIE). L'effetto isotopico del deuterio (DIE) è un fenomeno associato a molecole in cui gli atomi di idrogeno (H) sono stati sostituiti isotopicamente con atomi di deuterio (D), mostrando velocità di reazione differenti. L'energia di dissociazione del legame C-D è circa 5 kJ/mol più forte rispetto a quella del legame C-H. Questa differenza di energia porta a una riduzione della velocità della reazione se la sostituzione con deuterio avviene in un sito di rottura del legame nel passo determinante della velocità di una reazione. Se il passo limitante della velocità implica la rottura di questo legame, come avviene nello stato di transizione della reazione E2, ci sarà una notevole diminuzione delle velocità di reazione quando si confrontano gli analoghi deuterati e non deuterati. In effetti, la reazione di 2-bromopropano con etossido di sodio (NaOEt) è 6,7 volte più veloce del suo equivalente deuterato, fornendo prove che il legame C-H si rompe durante il passo determinante della velocità nel meccanismo E2.

Confronto tra i meccanismi SN1 e SN2

Un'ulteriore prova a supporto del meccanismo E2 si ha quando si considera la stereochimica dei prodotti di eliminazione. Nello stato di transizione del meccanismo E2, due atomi di carbonio subiscono una riibridazione da sp3 a sp2 durante la formazione del legame π. Per una buona sovrapposizione orbitale durante questo cambiamento, tutti gli atomi coinvolti nella reazione, i due carboni, l'idrogeno e il gruppo uscente devono trovarsi tutti sullo stesso piano, ovvero periplanare. Esistono due modi in cui questa geometria può essere raggiunta: syn-periplanare, dove l'idrogeno e il gruppo uscente sono dallo stesso lato del legame C-C, e anti-periplanare, dove l'idrogeno e il gruppo uscente sono su lati opposti del legame C-C. Per ottenere una geometria syn-periplanare, i sostituenti attaccati al legame C-C devono adottare una conformazione eclissata, energeticamente sfavorevole. La barriera energetica per l'orientamento syn è tale che le eliminazioni syn sono raramente osservate nelle reazioni E2. Le eliminazioni E2 si verificano tipicamente dalla conformazione anti-periplanare, in quanto questa è la conformazione più stabile grazie alla disposizione sfalsata dei sostituenti attaccati al legame C-C.

Proiezione di Newman dell’attacco nucleofilo (SN2)

Quando si osserva lo stato di transizione del meccanismo E2 nella conformazione anti-periplanare, gli orbitali ibridi sp3 che costituiscono i legami sigma C-H e C-X sono sullo stesso piano. Quando questi due atomi di carbonio subiscono una riibridazione da sp3 a sp2, gli orbitali p che formano il legame π avranno anche una buona sovrapposizione.

Sovrapposizione orbitaria nella reazione SN2

Le conseguenze stereochimiche delle molecole reagenti che ottengono la geometria anti-periplanare prima delle reazioni E2 sono state osservate in numerosi esperimenti e forniscono ulteriori prove del meccanismo proposto. Ad esempio, il (2S, 3R)-2-bromo-2,3-difenilbutano forma solo il (Z)-2,3-difenil-2-butene come prodotto dell'eliminazione E2. Per formare l'isomero alchene Z, il materiale di partenza deve ottenere la geometria anti-periplanare preferita per le reazioni E2.

Non si forma alcun prodotto isomerico E dell'alchene poiché i materiali di partenza dovrebbero ottenere una geometria sfalsata syn-periplanare. La geometria syn-periplanare verrebbe trasferita allo stato di transizione, rendendolo più alto in energia e più difficile da formare. Il fatto che si formi solo l'isomero Z fornisce ulteriori prove che la reazione E2 avviene in un unico passo bimolecolare.

Proiezione di Newman del prodotto in SN2

Prevedere il prodotto stereochimico delle reazioni E2

Le reazioni E2 richiedono un gruppo uscente e un idrogeno su un carbonio adiacente al carbonio del gruppo uscente. Per i composti non ciclici, il legame C-C può solitamente subire una rotazione libera per posizionare i legami C-X e C-H anti-periplanari tra loro. Le considerazioni stereochimiche di solito entrano in gioco quando entrambi i carboni nel legame C-C sono chirali. Quando questi carboni sono achirali ma contengono gli altri requisiti per una reazione E2, vengono solitamente prodotti prodotti privi di stereochimica. Quando entrambi i carboni nel legame C-C sono chirali, un carbonio avrà un gruppo uscente e l'altro carbonio avrà un singolo idrogeno. Per considerare la stereochimica di un prodotto E2, iniziare creando una proiezione di Newman guardando lungo il legame C-C. Quindi ruotare il legame C-C finché i legami C-X e C-H non sono in posizione anti. La proiezione di Newman mostra ora il posizionamento relativo dei sostituenti sul legame C-C come appariranno nel doppio legame formato. Va notato che se fosse possibile l'eliminazione sin, si creerebbe un isomero posizionale del doppio legame. Si considerino i prodotti di eliminazione per il (2R, 3R)-2-bromo-3-metilpentano.

Esempio 1 – Reazione SN2 con inversione della configurazione

Innanzitutto, localizzare gli idrogeni sui carboni adiacenti al gruppo uscente. Il composto usato in questo esempio ha due gruppi unici di idrogeni.

Esempio 2 – Reazione SN2 su un centro chirale

Poiché l'idrogeno adiacente colorato di fucsia è attaccato a un carbonio chirale, richiede una considerazione speciale. Convertire la struttura in una proiezione di Newman lungo il legame C-C che formerà il prodotto di eliminazione dell'alchene. Il legame C-C può essere visto in entrambe le direzioni e produrre comunque il prodotto corretto.

Quindi ruotare in modo tale che l'H adiacente e il gruppo uscente siano in posizione anti.

Questa proiezione di Newman mostra il posizionamento relativo dei sostituenti sul doppio legame formato. Si noti che nessuno dell'isomero Z si forma perché richiederebbe l'orientamento sin di H e Br.

Infine, considerare i prodotti formati da altri idrogeni adiacenti e applicare la regola di Zaitsev per prevedere il prodotto preferito.

Determinare i prodotti cis e trans nelle reazioni di eliminazione

Comprendere che le reazioni E2 richiedono una geometria anti-periplanare può spiegare come si possono formare isomeri alchenici cis e trans come prodotti. Ciò si verifica come un'importante eccezione alla regola che gli stereoisomeri si formano come prodotti di eliminazione solo quando entrambi i carboni nel legame C-C che forma l'alchene sono chirali. Quando si considerano i prodotti della reazione E2 del (R)-2-butano, ci sono due gruppi di idrogeni sui carboni adiacenti al gruppo uscente, un CH3 e un CH2.

Il carbonio nel gruppo CH2 è achirale, quindi entrambi gli H sembrano equivalenti. Tuttavia, quando viene applicato il requisito della geometria anti-periplanare, ogni idrogeno produrrà il proprio prodotto unico. Una volta che il reagente viene convertito in una proiezione di Newman, si può vedere che il gruppo uscente Br e l'idrogeno colorato di blu sono nell'orientamento anti e sono pronti per essere eliminati. Va anche notato che i due gruppi CH3 sono anch'essi in posizione anti, il che offre loro la minore interazione sterica possibile. Poiché i gruppi CH3 sono su lati opposti della proiezione di Newman, i gruppi CH3 saranno su lati opposti dell'alchene, creando così il prodotto trans-2-butene. Quando la proiezione di Newman viene ruotata in modo tale che l'idrogeno colorato di fucsia sia anti al gruppo uscente Br, i due gruppi CH3 sono ora sullo stesso lato. Questo orientamento crea l'isomero cis-2-butene. Tuttavia, per ottenere questo orientamento i due gruppi CH3 devono superare la tensione sterica associata a una conformazione gauche. Questo rende lo stato di transizione che porta all'isomero cis più alto in energia e più difficile da formare. Per questo motivo, l'isomero trans sarà il prodotto principale. È chiaro che i due idrogeni del gruppo CH2 non sono equivalenti nonostante non siano attaccati a un carbonio chirale.

Dopo aver considerato tutti i prodotti formati durante questa reazione E2, è possibile determinare il prodotto preferito. Gli isomeri cis e trans hanno entrambi due sostituenti alchenici, mentre il terzo prodotto ne ha solo uno. Tra gli isomeri cis e trans, si prevede che l'isomero trans sia più facile da formare. La regola di Zaitsev afferma che il trans-2-butene sarà il prodotto principale di questa reazione.

Determining Cis and Trans Products in Elimination Reaction - Example D

Esercizio 11.8.1

1. Qual è il prodotto della seguente molecola in una reazione E2? Qual è la stereochimica?

Proiezione a cavalletto del butano

Risposta

La stereochimica è ( Z ) per la reazione.

Diagramma energetico delle conformazioni del butano

Le Reazioni E1 ed E1cB

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere il meccanismo di una tipica reazione E1. spiegare perché l'eliminazione E1 spesso accompagna la sostituzione SN1. scrivere un'equazione per descrivere la cinetica di una reazione E1. discutere la stereochimica delle reazioni E1. spiegare la mancanza di un effetto isotopico del deuterio nelle reazioni E1.
Termini chiave	reazione E1 reazione E1cB
Note di studio	L'abbreviazione E1 sta per "eliminazione unimolecolare"; cioè, una reazione E1 è una reazione di eliminazione in cui solo una specie è coinvolta nello stadio che limita la velocità.

L'Eliminazione Unimolecolare (E1) è una reazione in cui la rimozione di un sostituente HX porta alla formazione di un doppio legame. È simile alla reazione di sostituzione nucleofila unimolecolare (SN1) in vari aspetti, uno dei quali è la formazione di un intermedio carbocationico. Inoltre, l'unico passo determinante (lento) è la dissociazione del gruppo uscente per formare un carbocatione, da cui il nome unimolecolare. Poiché queste due reazioni si comportano in modo simile, competono tra loro. Molte volte entrambe le reazioni avvengono simultaneamente per formare diversi prodotti da una singola reazione. Tuttavia, una può essere favorita rispetto all'altra tramite il controllo termodinamico. Sebbene l'eliminazione comprenda due tipi di reazioni, E1 ed E2, ci concentreremo principalmente sulle reazioni E1 con qualche riferimento alle E2.

Reazione Generale E1

Una reazione E1 implica la rimozione del gruppo uscente alogeno, seguita dalla deprotonazione di un idrogeno adiacente per produrre un prodotto alchene. Per realizzare questo passaggio è necessario un base di Lewis.

Esempio di reazione E1 – Meccanismo passo-passo

Meccanismo

Il meccanismo inizia con la rimozione spontanea del gruppo uscente. Il gruppo uscente rimuove anche gli elettroni dal legame C-Br, rendendo il carbonio legato un carbocatione. Come nel meccanismo SN1, il primo passo del meccanismo E1 è lento, rendendolo il passo determinante della velocità. Ciò rende la cinetica della reazione E1 unimolecolare e di primo ordine rispetto al substrato. Successivamente, una base di Lewis (B-) deprotona un idrogeno adiacente al carbocatione. Gli elettroni del legame C-H sono donati al legame C-C adiacente, formando un doppio legame. A differenza delle reazioni E2, che richiedono che il protone adiacente sia anti rispetto al gruppo uscente, le reazioni E1 richiedono solo un idrogeno adiacente. Questo perché il gruppo uscente ha già lasciato la molecola per formare un carbocation trigonal-planare, achirale.

Dettaglio del meccanismo E1 – Passaggi con frecce elettroniche

---

Prove a Supporto del Meccanismo E1

La principale prova a supporto del meccanismo E1 è il fatto che le reazioni E1 seguono cinetiche di primo ordine, il che è coerente con il meccanismo che contiene una dissociazione unimolecolare come passo determinante della velocità. Un altro elemento di prova si trova nel fatto che le reazioni E1 non mostrano alcun effetto isotopico del deuterio. Esperimenti hanno mostrato che non c'è differenza nella velocità di reazione quando vengono utilizzati substrati deuterati e non deuterati. Questo è coerente con il meccanismo E1 perché un legame C-H non viene rotto nel passo determinante della velocità.

Infine, poiché il cloro e l'idrogeno vengono rimossi in passaggi diversi, il meccanismo delle reazioni E1 prevede che non siano necessarie le geometrie anti-periplanare richieste nelle reazioni E2. Le reazioni E1 non hanno le restrizioni geometriche delle reazioni E2 discusse nelle sezioni 11-8 e 11-9. In una sezione precedente, è stato mostrato che il trans-1-cloro-2-metilcicloesano era capace di formare solo il prodotto 3-metilcicloesene durante una reazione E2 a causa delle restrizioni anti-periplanare. Quando lo stesso substrato è reagito in condizioni E1, due prodotti di eliminazione (1-metilcicloesene e 3-metilcicloesene) sono prodotti. Nel substrato, l'idrogeno contrassegnato in verde non può ottenere la geometria anti-periplanare con il gruppo uscente Cl. Tuttavia, sotto condizioni E1, l'idrogeno e il cloro vengono eliminati, nonostante la mancanza di geometria anti-periplanare, per formare il 1-metilcicloesene.

Meccanismo E2 – Eliminazione bimolecolare concertata

---

Reattività degli Alogenoalcani nelle Reazioni E1

Poiché le reazioni E1 creano un intermedio carbocationico, la reattività degli alogenoalcani verso la reazione E1 rispecchia quella delle reazioni SN1.

Stabilità dei carbocationi

Reattività degli alogenuri alchilici nelle reazioni SN1 ed E1

Come ci si aspetta, i carbocationi terziari sono favoriti rispetto ai secondari, primari e metilici. Questo è dovuto al fenomeno della iperconiugazione, che essenzialmente consente a un legame C-C o C-H vicino di interagire con l'orbitale p del carbonio per portare gli elettroni a uno stato di energia inferiore. Questo ha un effetto stabilizzante sulla molecola nel suo complesso. In generale, i carbocationi primari e metilici non procedono attraverso il percorso E1 per questa ragione, a meno che non ci sia un meccanismo di riarrangiamento del carbocatione che sposti la carica positiva su un carbonio più stabile. I carbocationi secondari e terziari formano carbocationi più stabili, quindi le reazioni E1 avvengono rapidamente su questi atomi.

I carbocationi secondari possono essere soggetti al percorso di reazione E2, ma ciò avviene generalmente in presenza di una base forte. L'aggiunta di una base debole alla reazione sfavorisce E2, spingendo essenzialmente verso il percorso E1. In molte istanze, la solvolisi si verifica invece di usare una base per deprotonare. Questo significa che si aggiunge calore alla soluzione, e il solvente stesso deprotona un idrogeno. Il mezzo può anche influenzare il percorso della reazione. I solventi polari protici possono essere usati per ostacolare i nucleofili, quindi sfavorendo le reazioni E2/SN2.

La Connessione tra Reazioni SN1 e E1

I meccanismi E1 e SN1 iniziano entrambi con il passo determinante della velocità, che è la rimozione unimolecolare di un gruppo uscente per formare un intermedio carbocationico. Condividendo lo stesso passo determinante della velocità, gli alogenoalcani producono sia i prodotti di sostituzione SN1 che quelli di eliminazione E1 ogni volta che sono reagiti con nucleofili non basici in un solvente protico. Ad esempio, l'idrolisi del cloruro di tert-butile in una soluzione di acqua ed etanolo dà una miscela di 2-metil-2-propanolo (60%) e 2-metilpropene (40%) a una velocità indipendente dalla concentrazione di acqua.

Confronto tra reazioni E1 e SN1

Per produrre il prodotto alcolico, l'acqua attacca il carbocatione come nucleofilo come parte di una reazione SN1. Per produrre il prodotto alchene, l'acqua agisce come base e deprotona un idrogeno adiacente come parte di una reazione E1. Come ci si aspetta, i meccanismi delle due reazioni hanno caratteristiche simili. Entrambe mostrano cinetiche di primo ordine; nessuna delle due è molto influenzata da un cambiamento nel nucleofilo/base; e entrambe sono relativamente non stereospecifiche.

Meccanismi paralleli E1 e SN1 con condizioni condivise

Riassunto

Quando gli intermedi carbocationici sono formati, ci si può aspettare che reagiscano ulteriormente in uno o più dei seguenti modi:

• Il catione può legarsi a un nucleofilo per dare un prodotto di sostituzione.
• Il catione può trasferire un protone adiacente a una base, dando un prodotto alchene.
• Il catione può riarrangiarsi in un carbocatione più stabile, e quindi reagire secondo il metodo #1 o #2.

Confronto tra Meccanismi E1 ed E2

Quando si considera se una reazione di eliminazione sia probabile che avvenga tramite un meccanismo E1 o E2, dobbiamo considerare tre fattori:

1. La base: le basi forti favoriscono il meccanismo E2, mentre le reazioni E1 richiedono solo una base debole.
2. Il solvente: solventi ionizzanti buoni (polari protici) favoriscono il meccanismo E1 stabilizzando l'intermedio carbocationico.
3. L'aloalcano: gli alogenoalcani primari sono l'unica struttura utile per distinguere tra i percorsi E2 ed E1. Poiché non si formano carbocationi primari, è possibile solo il meccanismo E2.

Alla fine, se il meccanismo di eliminazione è E1 o E2 non è molto importante, poiché il prodotto è lo stesso alchene. Dobbiamo ricordare, però, che la regola di Zaitsev determina sempre l'alchene più probabile da formare.

TABELLA RIASSUNTIVA DEI PARAMETRI DELLE REAZIONI E1 E2

Parametro di reazione	E1	E2
struttura alogenuro alchilico	terziario > secondario > primario	terziario > secondario >>>> primario
nucleofilo	alta concentrazione di una base forte	base debole
meccanismo	1 passaggio	2 fasi
passo di limitazione della velocità	bimolecolare stato di transizione	carbocation formazione
legge di velocità	tasso = k[R-X][Base]	tasso = k[R-X]
solvente	non importante	protico polare

---

La Reazione E1cB

Anche se le reazioni E1 tipicamente coinvolgono un intermedio carbocationico, la reazione E1cB utilizza un intermedio carbanionico. Un protone adiacente a un gruppo carbonilico viene rimosso utilizzando una base forte. Questo protone è acido perché l'anione risultante dalla base coniugata è stabilizzato dalla delocalizzazione sul gruppo carbonilico. Questo anione provoca l'espulsione di un gruppo uscente adiacente per creare un alchene che è coniugato con il carbonile, chiamato enone. Questa reazione è generalmente utilizzata quando è coinvolto un gruppo uscente scarso, come l'idrossido, che rende difficili le reazioni E1 ed E2 dirette. La reazione è successivamente utilizzata in una reazione chiamata condensazione aldolica che verrà discussa nella Sezione 23-3.

Reazione generale

Formazione generica di un enone tramite eliminazione

Previsione del prodotto di una reazione E1cB

Dalla struttura dei reagenti ai prodotti – Reazioni E1/SN1

ESEMPIO

Formazione dell’enone da 2-pentanone via reazione di eliminazione

Formazione dell’enone da cicloesanone

---

Meccanismo E1cB

Il meccanismo inizia con la base che rimuove un idrogeno per formare un anionico di alcolato. L'alcolato riforma il legame carbonile C=O promuovendo l'eliminazione dell'alcol OH come gruppo uscente che riforma il catalizzatore della base. Sebbene l'eliminazione catalizzata dalla base di alcoli sia rara, accade in questo caso in parte a causa della stabilità del prodotto enone coniugato.

1) Deprotonazione per formare l'anione

Meccanismo: Formazione dell’enolato (passaggio 1)

2) Rimozione dal gruppo di abbandono

Meccanismo: Eliminazione e formazione dell’enone (passaggio 2)

Nota! Il doppio legame si forma sempre coniugandolo al carbonile.

---

Esercizio 11.10.1

1. Prevedi il meccanismo di eliminazione dominante (E1 o E2) per ciascuna delle reazioni riportate di seguito. Spiega il tuo ragionamento.

   

   Esercizio 1 – Identificazione di prodotti di eliminazione

2. Specifica le condizioni di reazione per favorire il meccanismo di eliminazione indicato.

   

   Esercizio 3 – Meccanismi di eliminazione E1/E2

---

Risposta

1. xxx
2. xxx

a) Base forte, come l'idrossido, un alcolato o equivalente.

b) Acqua o alcool o base debole con calore.

c) Base forte, come l'idrossido, un alcolato o equivalente.

Esercizi

Un Riassunto della Reattività – SN1, SN2, E1, E1cB ed E2

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di determinare se un substrato specificato è più propenso a subire una reazione E1, E2, SN1 o SN2 in un dato set di condizioni. descrivere le condizioni in cui un dato substrato è più propenso a reagire con un meccanismo specificato (E1, E2, SN1 o SN2).
Note di studio	Questa sezione riassume gran parte di ciò che è stato discusso nel capitolo. Si concentra su come un dato substrato si comporterà in determinate condizioni, ma non tratta la stereochimica dei prodotti.

Avendo discusso i molti fattori che influenzano le reazioni di sostituzione nucleofila ed eliminazione degli alogenuri alchilici, dobbiamo ora considerare il problema pratico di prevedere l'esito più probabile quando un dato alogenuro alchilico viene fatto reagire con un dato nucleofilo. Come abbiamo notato in precedenza, ci sono molte variabili da considerare, la più importante delle quali è la sostituzione dell’alogenuro alchilico. Le reazioni SN2 favoriscono alogenuri alchilici con basso ingombro sterico come gli alogenuri metilici e primari. In generale, affinché una reazione SN1 o E1 abbia luogo, l’intermedio carbocationico deve essere relativamente stabile, come nel caso degli alogenuri terziari, secondari allilici o benzilici secondari.

La variabile successiva più importante per prevedere l'esito di una reazione è la natura del reagente nucleofilo.

• Nucleofili forti favoriscono la sostituzione SN2
• Basi forti, specialmente quelle ingombranti (come il tert-butile), favoriscono l'eliminazione E2
• Nucleofili deboli che sono anche basi deboli tendono a favorire le reazioni SN1 ed E1

---

Buoni nucleofili che sono basi deboli:

I⁻, Br⁻, SCN⁻, N₃⁻, CH₃CO₂⁻, RS⁻, CN⁻, Ammine, ecc.

Buoni nucleofili che sono basi forti:

HO⁻, RO⁻

Poveri nucleofili che sono basi deboli:

H₂O, ROH, RSH

---

Regole generali per prevedere una reazione

Considera questi punti nell’ordine indicato.

---

Alogenuri alchilici metilici

• Avviene una sostituzione SN2 indipendentemente dal fatto che si usi un buon o cattivo nucleofilo

---

Alogenuri alchilici primari ‍

• Avviene un’eliminazione E2 se si utilizza una base forte e ingombrante
• Avviene un’eliminazione E1cB se si usa una base forte e il gruppo uscente è a due atomi di carbonio da un gruppo carbonilico
• Avviene una sostituzione SN2 se si usa un buon nucleofilo

---

Alogenuri alchilici secondari ‍

• Avviene un’eliminazione E1cB se si usa una base forte e il gruppo uscente è a due carboni da un carbonile
• Avviene una eliminazione E2 se si usa una base forte
• Avviene una reazione SN2 se si usa un buon nucleofilo che è una base debole in un solvente polare aprotico
• Avviene una reazione SN1 insieme a E1 se si usa un nucleofilo debole che è una base debole in un solvente protico

---

Alogenuri alchilici terziari

• Avviene un’eliminazione E1cB se il gruppo uscente è a due carboni da un carbonile e si usa una base forte
• Avviene una eliminazione E2 se si usa una base forte
• Avviene una reazione SN1 insieme a E1 se si usa un nucleofilo debole e base debole in un solvente protico

---

Esempi ed esercizi

Reazioni degli Alogenuri Alchilici – Sostituzioni Nucleofile ed Eliminazioni (Riassunto)

---

11.1 Introduzione

Gli alogenuro alchilici reagiscono come elettrofili e subiscono reazioni di sostituzione nucleofila ed eliminazione.

---

11.2 La Scoperta delle Reazioni di Sostituzione Nucleofila

Alcune reazioni di sostituzione nucleofila invertono la stereochimica al carbonio reattivo.

---

11.3 La Reazione SN2

I passaggi di reazione che coinvolgono due molecole nel passaggio determinante della velocità sono detti bimolecolari.

Un meccanismo di sostituzione in cui il nucleofilo entra contemporaneamente all'uscita del gruppo uscente, in un unico passaggio concertato, è detto SN2 – sostituzione nucleofila bimolecolare.

I meccanismi concertati SN2 avvengono tramite attacco posteriore, causando inversione al carbonio coinvolto.

La velocità delle reazioni SN2 dipende dalla concentrazione del nucleofilo e dell’alogenuro alchilico.

---

11.4 Caratteristiche della Reazione SN2

• Le reazioni SN2 sono concertate.
• Substrati ingombrati stericamente riducono la velocità della reazione SN2.
• Uno stato di transizione è il punto di energia più alta nel percorso da reagenti a prodotti.
• Gruppi più grandi (es. alchili vs. idrogeni) causano maggiore repulsione sterica, rallentando la reazione.
• Gruppi con atomi ricchi di elettroni sono generalmente buoni nucleofili.
• In generale, basi più forti sono migliori nucleofili.
• Solventi polari aprotici aumentano la velocità delle SN2.
• Solventi polari protici la diminuiscono.
• Minore è la basicità del gruppo uscente, migliore è la sua capacità di lasciare.

---

11.5 La Reazione SN1

Un meccanismo di sostituzione in cui il gruppo uscente si allontana nel primo passaggio, creando un carbocatione intermedio, seguito dall’ingresso del nucleofilo, è detto SN1 – sostituzione nucleofila unimolecolare.

Le reazioni SN1 avvengono tramite un meccanismo a più passaggi.

Il primo passaggio (dissociazione) è quello limitante.

Il nucleofilo non è coinvolto nel passaggio determinante della velocità, quindi la sua forza o concentrazione non influisce sulla velocità.

Il carbocatione intermedio è planare, quindi il nucleofilo può attaccare da entrambi i lati, portando a prodotti racemici.

---

Caratteristiche della Reazione SN1

• I solventi polari aumentano la velocità delle reazioni SN1.
• Migliori gruppi uscenti aumentano la velocità delle reazioni SN1 e SN2.
• Per prevedere il meccanismo (SN1 vs. SN2) bisogna considerare:
  • Elettrofilo: primari → SN2, terziari/allelici/benzylici → SN1, secondari → dipende.
  • Nucleofilo: forti → SN2, deboli → SN1.
  • Solvente: aprotici polari → SN2, protici polari → SN1.

---

Reazioni Biologiche di Sostituzione

Nelle reazioni biologiche, gli elettrofili possono essere diversi, ma i meccanismi sono simili.

---

Reazioni di Eliminazione – Regola di Zaitsev

Il prodotto principale delle reazioni di eliminazione è quello con il doppio legame più sostituito. Questo è noto come regola di Zaitsev.

---

La Reazione E2 e l’Effetto Isotopico del Deuterio

• Il meccanismo E2 è concertato, con la base che rimuove un protone mentre il gruppo uscente se ne va.
• Le basi forti e solventi polari aprotici sono richiesti.
• Gli effetti isotopici cinetici forniscono prove per meccanismi E2 (coinvolgimento della rottura C-H nel passaggio determinante della velocità).

---

11.10 La Reazione E2 e la Conformazione del Cicloesano

Le reazioni E2 cicliche richiedono orientazione anti tra protone e gruppo uscente.

---

Le Reazioni E1 e E1cB

• Le E1 iniziano con la partenza del gruppo uscente, formando un carbocatione, poi avviene la deprotonazione.
• Sono meccanismi a più passaggi.
• Gli elettrofili più sostituiti sono più reattivi.
• I prodotti Zaitsev sono preferiti, come nelle E2.
• Le reazioni E1 e SN1 condividono lo stesso intermedio e stesso step determinante, quindi avvengono spesso insieme.
• Le E1cB iniziano con la deprotonazione, formando un carbanione stabilizzato per risonanza, seguita dalla partenza del gruppo uscente.

---

Reazioni Biologiche di Eliminazione

Esistono molti esempi importanti di eliminazioni biologiche.