Chimica organica per il liceo/Reazioni di sostituzione alfa del carbonile

Introduzione

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere un meccanismo generale per una reazione di sostituzione in alfa di un composto carbonilico.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: posizione alfa (α) reazione di sostituzione in alfa
Note di studio	Una "reazione di sostituzione in alfa" di un composto carbonilico è una reazione in cui uno degli atomi di idrogeno sul carbonio adiacente al gruppo carbonilico viene sostituito da un altro atomo o gruppo. L'attacco dell'elettrofilo (E⁺) può avvenire sull'intermedio enolico o enolato. Alpha‑substitution reaction of a carbonyl compound

Esistono quattro tipi comuni di reazioni che coinvolgono i composti contenenti un legame carbonilico. Le prime due, l'addizione nucleofila e la sostituzione acilica nucleofila, sono state discusse nei capitoli precedenti.

• L'addizione nucleofila avviene a causa della natura elettrofila del carbonio carbonilico. Dopo l'addizione di un nucleofilo, il carbonile diventa un intermedio alcossido tetraedrico che viene solitamente protonato per diventare un gruppo -OH.

Example Nucleophilic addition to carbonyl

• La sostituzione acilica nucleofila è simile, in quanto si forma un intermedio alcossido tetraedrico dopo l'addizione nucleofila. Tuttavia, la successiva eliminazione del gruppo uscente permette al legame C=O (carbonile) di riformarsi. Complessivamente, si ha una sostituzione del gruppo uscente con il nucleofilo entrante.

Nucleophilic Acyl Substitution Involving a Carbonyl

Reazioni sul Carbonio Alfa

I restanti tipi di reazioni comuni dei composti carbonilici sono le sostituzioni in alfa e le condensazioni carboniliche. Entrambe sfruttano le proprietà speciali dei carboni direttamente adiacenti ai carbonili, chiamati carboni alfa (α-carboni).

Queste reazioni, che possono essere considerate la spina dorsale di gran parte della chimica organica di sintesi, di solito comportano la sostituzione di un idrogeno legato a un α-carbonio con un qualche tipo di elettrofilo. Queste reazioni coinvolgono due nuove specie nucleofile chiamate enolo ed enolato.

Alpha‑substitution reaction of a carbonyl compound

Questo capitolo si concentrerà sulle reazioni di sostituzione in alfa. Sebbene esistano molti gruppi funzionali contenenti un carbonile, l'analisi iniziale in questo capitolo si concentrerà sulle reazioni di sostituzione in alfa che utilizzano aldeidi e chetoni. Esempi importanti considerati in questo capitolo includono l'alogenazione in alfa e l'alchilazione in alfa.

Aldehyde and ketone α-halogenation and α-alkylation

Tautomeria cheto-enolica

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere un'equazione per illustrare la tautomeria cheto-enolica. scrivere un meccanismo dettagliato per la tautomeria cheto-enolica acido-catalizzata. scrivere un meccanismo dettagliato per la tautomeria cheto-enolica basico-catalizzata. disegnare la struttura della forma enolica di un dato composto carbonilico.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: enolo cheto tautomeria tautomeri ione enolato
Note di studio	La tautomeria cheto-enolica è stata introdotta per la prima volta nella Sezione 9.4, nella discussione sull'idratazione degli alchini.

Spesso, la posizione di un atomo di carbonio vicino a un gruppo carbonilico è designata usando le lettere greche. L'atomo adiacente al carbonile è alfa (α), il successivo è beta (β) e così via. I carboni e gli idrogeni ad essi legati portano la stessa lettera greca. Gli α-idrogeni sono legati agli α-carboni.

The position of a carbon atom near a carbonyl group is designated using Greek letters

La presenza di idrogeni α in una molecola rende possibili determinate reazioni chimiche, che saranno discusse in questo capitolo e nel capitolo 23. Per questo motivo, la capacità di identificare gli idrogeni α è una competenza importante. Come mostrato di seguito, il pentanale ha due idrogeni α. Si noti che agli idrogeni delle aldeidi non viene assegnata una lettera greca, ma vengono semplicemente indicati come idrogeni delle aldeidi.

Aldehyde hydrogens are not given a Greek letter

Gli α-idrogeni, che sono legati a un carbonio direttamente adiacente a un gruppo carbonilico, mostrano un'acidità insolita. Ciò è quasi esclusivamente dovuto alla stabilizzazione per risonanza della base coniugata (un carbanione), chiamata enolato. L'effetto del gruppo C=O stabilizzante si osserva confrontando il pKa degli α-idrogeni di aldeidi (~16-18), chetoni (~19-21) ed esteri (~23-25) con quello di un tipico legame C-H alchilico (~40-50).

Α-hydrogens display unusual acidity

Esempio - Indicare eventuali atomi di idrogeno α contenuti nelle seguenti molecole:

Indicate any α-hydrogens contained in the following molecules

Soluzione:

Indicate any α-hydrogens contained in the following molecules solution

Tautomerizzazione Cheto-Enolica

A causa dell'acidità degli α-idrogeni, molti composti carbonilici subiscono un equilibrio di trasferimento protonico chiamato tautomeria. I tautomeri sono isomeri costituzionali facilmente interconvertibili, che di solito si distinguono per una diversa posizione di un atomo o di un gruppo. Questa discussione si concentra sui composti carbonilici con α-idrogeni, che subiscono la tautomeria cheto-enolica. La forma chetonica è quella che contiene il legame carbonilico, mentre la forma enolica implica la presenza di un doppio legame (en) e un gruppo ossidrilico (olo).

L'equilibrio della tautomeria cheto-enolica dipende dai fattori di stabilizzazione di entrambi i tautomeri. Per i composti carbonilici semplici, l'equilibrio di solito favorisce fortemente il tautomero chetonico (>99.999% per l'acetone). Il tautomero chetonico è preferito perché è generalmente più stabile di circa 45–60 kJ/mol, principalmente a causa del fatto che il doppio legame C=O (~749 kJ/mol) è più forte del doppio legame C=C (~611 kJ/mol).

Keto-enol Tautomerization Example Acetone Enol

Keto-enol Tautomerization Example Popanal Enol

Keto-enol Tautomerization Example Ethyl Ethanoate Enol

I chetoni asimmetrici possono avere due o più tautomeri enolici possibili. Il tautomero enolico che si forma preferenzialmente è solitamente quello più stabile, ovvero quello con il doppio legame più sostituito o coniugato.

Example Asymmetrical Enol A

Example Asymmetrical Enol B

Composti 1,3-Dicarbonilici e Altri Effetti di Stabilizzazione

In alcuni casi, effetti di stabilizzazione aggiuntivi possono far sì che il tautomero enolico sia favorito all'equilibrio. In particolare, la disposizione 1,3 di due gruppi carbonilici può stabilizzare sinergicamente il tautomero enolico. Il dichetone 2,4-pentandione si trova in forma enolica per l'85% in condizioni normali. Ciò è dovuto a due fattori:

1. La formazione di un legame a idrogeno intramolecolare stabilizzante tra il gruppo ossidrilico dell'enolo e l'ossigeno dell'altro carbonile.
2. La coniugazione del doppio legame alchenico con il secondo doppio legame carbonilico.

Pentanedione

Example 2% 2C4-pentanediol enol

Un altro effetto che può stabilizzare un tautomero enolico è l'aromaticità. Il tautomero enolico del 2,4-cicloesadienone è il fenolo, una molecola aromatica. La stabilizzazione ottenuta formando un anello aromatico è sufficiente a rendere il fenolo l'unico tautomero presente all'equilibrio.

Example Phenol Enol

Esempi - Indicare tutti i possibili tautomeri enolici per i seguenti composti. Se ne è possibile più di uno, indicare quale è il più stabile e perché.

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Meccanismo della Tautomerizzazione Cheto-Enolica Catalizzata

La tautomerizzazione è lenta in mezzi neutri, ma può essere accelerata dalla catalisi con acidi o basi. Entrambi i percorsi prevedono due distinti passaggi di trasferimento protonico.

Reaction overall ketoenol process

In Condizioni Acide

Da Cheto a Enolo

1. Protonazione dell'ossigeno carbonilico per formare uno ione ossonio intermedio.

   

   Mechanism Acidic Formation Step 1

2. Deprotonazione di un α-idrogeno da parte di una base (es. H₂O) per formare l'enolo e rigenerare il catalizzatore acido.

   

   Mechanism Acidic Formation Step 2

Da Enolo a Cheto

1. Protonazione sull'α-carbonio. Gli elettroni del doppio legame C=C attaccano un H⁺, mentre la coppia solitaria dell'ossigeno riforma il legame C=O.

   

   Mechanism Acidic Keto Formation Step 1

2. Deprotonazione dell'ossigeno carbonilico per dare la forma chetonica neutra e rigenerare il catalizzatore acido.

   

   Mechanism Acidic Keto Formation Step 2

In Condizioni Basiche

Da Cheto a Enolo

1. Deprotonazione di un α-idrogeno da parte di una base per formare l'enolato.

   

   Mechanism Basic Enol Formation Step 1

2. Protonazione dell'ossigeno dell'enolato da parte di un acido (es. H₂O) per formare l'enolo neutro e rigenerare il catalizzatore basico.

   

   Mechanism Basic Enol Formation Step 2

Da Enolo a Cheto

1. Deprotonazione del gruppo ossidrilico dell'enolo per formare l'enolato.

   

   Mechanism Basic Keto Formation Step 1

2. Protonazione sull'α-carbonio. La carica negativa dell'enolato riforma il legame C=O e gli elettroni del doppio legame C=C attaccano un H⁺, rigenerando il catalizzatore basico.

   

   Mechanism Basic Keto Formation Step 2

Reazioni Biologiche di Formazione di Enoli

In biologia, la isomerizzazione dei carbonili è un processo chiave, ad esempio nel metabolismo degli zuccheri. Spesso comporta la conversione tra un chetoso e un aldoso. Questo processo avviene attraverso un intermedio en-diolo.

Carbonyl Isomerization

Carbonyl Isomerization mechanism

Nella glicolisi, il primo passo dopo la formazione del glucosio-6-fosfato è la sua tautomerizzazione enzimatica a fruttosio-6-fosfato (un chetoso), che procede appunto attraverso un intermedio en-diolo.

Glucose-6-phosphate

Esercizi

1. Disegnare le forme enoliche delle seguenti molecole: 4-metilcicloesanone, etil tioacetato, metil acetato, butanale, 1-fenil-2-butanone.
2. Quanti α-idrogeni ha ciascuna delle molecole della domanda precedente? Etichettarli.
3. Disegnare tutte le forme mono-enoliche della seguente molecola. Quali sono le più stabili? Perché? [Molecule image]
4. In condizioni normali, il cicloesanone esiste in forma enolica in una percentuale molto più alta rispetto all'acetone. Spiegare il motivo.
5. Il composto 1,3-dicarbonilico mostrato di seguito è acido solo quanto l'acetone e non forma una quantità rilevabile del tautomero enolico. Spiegare il motivo. [Molecule image]
6. Per il seguente composto, identificare l'atomo di idrogeno più acido. [Molecule image]
7. I chetoni β,γ-insaturi non coniugati possono essere convertiti nei loro isomeri α,β-insaturi tramite trattamento con un catalizzatore acido. Proporre un meccanismo per questa isomerizzazione.

Reattività degli enoli - Il meccanismo delle reazioni di sostituzione alfa

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di scrivere un meccanismo dettagliato per una reazione di sostituzione in alfa, acido-catalizzata, di un composto carbonilico.

Come Reagiscono gli Enoli

L'ossigeno di un enolo può donare densità elettronica nel suo doppio legame, rendendolo ricco di elettroni e più reattivo dei tipici alcheni.

Enol Tautomer

Come si vede nella mappa del potenziale elettrostatico del propen-2-olo (il tautomero enolico dell'acetone), si osserva un'aumentata densità elettronica sull'α-carbonio (in giallo). Una delle forme di risonanza di un enolo colloca una coppia solitaria di elettroni e una carica negativa sull'α-carbonio, formando un nucleofilo carbanionico. Gli enoli reagiscono con gli elettrofili in modo simile ad altri nucleofili carbanionici, come i reattivi di Grignard.

Electrostatic Potential propen2olo

Meccanismo della Sostituzione in Alfa tramite un Enolo

Il meccanismo inizia con la tautomerizzazione acido-catalizzata per formare un enolo, come discusso nella Sezione 22.1.

1. Tautomerizzazione acido-catalizzata per formare un enolo.

   

   Mechanism Step 1

2. L'enolo nucleofilo attacca l'elettrofilo. Una coppia di elettroni solitari sull'ossigeno dell'enolo si muove per formare un legame pi C=O. Questo spinge gli elettroni del doppio legame C=C dell'enolo ad attaccare un elettrofilo (E⁺), formando un legame sigma C-E.

   

   Mechanism Step 2

3. Deprotonazione del carbonile per produrre un prodotto α-sostituito e rigenerare il catalizzatore acido.

   

   Mechanism Step 3

Implicazioni Stereochimiche della Formazione di Enoli

Durante la formazione di un enolo in ambiente acido, viene rimosso un α-idrogeno per formare un doppio legame C=C ibridato sp² e trigonale planare. Questo processo cancella qualsiasi informazione chirale presente sull'α-carbonio originale.

Poiché l'alchene dell'enolo è planare, l'elettrofilo in arrivo può attaccare sia dalla faccia superiore che da quella inferiore della molecola. Se l'α-carbonio del materiale di partenza ha una stereochimica definita o se durante la reazione si forma un nuovo stereocentro, il prodotto sarà tipicamente una miscela racemica di enantiomeri nel sito di sostituzione.

Uno dei modi più semplici per visualizzare questo processo è attraverso la racemizzazione acido-catalizzata. Se un composto carbonilico ha un α-carbonio con una stereochimica definita e un α-idrogeno, si può formare una miscela racemica semplicemente tramite tautomeria. L'aggiunta di acido promuove la formazione del tautomero enolico, che è achirale, cancellando l'informazione chirale dell'α-carbonio. L'enolo attacca quindi un elettrofilo H⁺ per riformare il tautomero chetonico, che a questo punto conterrà una miscela racemica di enantiomeri.

Stereochemical Consideration Example of Acid-Catalyzed Racemization

Esercizi

1 - Quale dei seguenti chetoni otticamente attivi subirebbe una racemizzazione acido-catalizzata? Spiegare.

Exercise 1

2 - Quando il cis-Decalone viene trattato con un acido, si trasforma quasi esclusivamente nel trans-Decalone. Spiegare.

Exercise -2

Soluzioni

1. La molecola A non subirebbe racemizzazione perché l'α-carbonio non è uno stereocentro. La molecola B la subirebbe perché l'α-carbonio è uno stereocentro e contiene un idrogeno. La molecola C non la subirebbe perché non contiene un α-idrogeno.
2. Questo cambiamento comporta un processo chiamato epimerizzazione. Gli epimeri sono diastereoisomeri che differiscono per un solo carbonio chirale. In questo esempio, lo stereocentro in questione è un α-carbonio chirale. L'aggiunta di acido promuove la sua trasformazione in un enolo, perdendo così la sua informazione chirale. Quando il tautomero enolico si riconverte nel tautomero chetonico, si dovrebbe formare una miscela di epimeri cis e trans. Tuttavia, come discusso in una sezione precedente, sappiamo che l'isomero trans del sistema ad anelli del decalino è più stabile di quello cis. A causa di questa differenza di stabilità, l'isomero trans del decalone è il prodotto favorito.

Alogenazione alfa di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere un'equazione per illustrare l'alogenazione in alfa di aldeidi e chetoni. identificare il prodotto formato dall'alogenazione in alfa di una data aldeide o chetone. identificare il composto carbonilico, i reagenti, o entrambi, necessari per preparare una data aldeide or chetone α-alogenato. illustrare l'importanza dell'alogenazione in alfa dei composti carbonilici come passaggio intermedio nella sintesi di aldeidi e chetoni α,β-insaturi. scrivere un meccanismo dettagliato per l'alogenazione acido-catalizzata di un chetone. descrivere le prove fornite da esperimenti cinetici a supporto dell'ipotesi che l'alogenazione in alfa acido-catalizzata dei chetoni proceda attraverso la formazione di un enolo nello stadio che determina la velocità.

Note di studio

Nota: gli α-bromo chetoni sono un buon materiale di partenza per generare chetoni α,β-insaturi tramite deidrobromurazione. Α‑bromo ketones to α,β‑unsaturated ketones

Le aldeidi e i chetoni possono sostituire un α-idrogeno con un atomo di alogeno in presenza di un acido. Questa reazione avviene tramite la tautomeria acido-catalizzata per formare un enolo nucleofilo, che poi reagisce con un alogeno elettrofilo (Cl₂, Br₂ o I₂). Poiché si utilizza un intermedio enolico, si può produrre una miscela racemica di prodotti. Una variante particolarmente utile di questa reazione utilizza bromo in acido acetico come solvente. Il prodotto α-bromo sostituito può essere poi facilmente trasformato in un carbonile α,β-insaturo tramite reazione con piridina e calore.

General Reaction alpha halogenation

Esempio:

Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones example

Meccanismo Acido-Catalizzato

Il meccanismo inizia con la protonazione dell'ossigeno carbonilico, seguita dalla rimozione di un α-idrogeno per formare l'enolo. La coppia di elettroni solitari dell'ossigeno dell'enolo si muove per riformare il carbonile, mentre gli elettroni pi del doppio legame attaccano l'alogeno. Infine, la deprotonazione dell'intermedio fornisce il prodotto α-alogenato e rigenera il catalizzatore acido.

1. Protonazione da parte del catalizzatore acido.

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Mechanism Acid step 1

2. Rimozione di un α-idrogeno per formare l'enolo. Questo passaggio è lento e rappresenta lo stadio che determina la velocità (rate-determining step).

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Mechanism Acid step 2

3. Attacco nucleofilo sull'alogeno.

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Mechanism Acid step 3

4. Deprotonazione.

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Mechanism Acid step 4

Prove Sperimentali dell'Intermedio Enolico

Questa reazione fu oggetto di una delle prime indagini meccanicistiche in chimica organica. All'inizio del 1900, il chimico Arthur Lapworth dimostrò che le velocità di clorazione, bromurazione e iodurazione dell'acetone erano tutte uguali. Dimostrò anche che le velocità di tutte e tre le reazioni di alogenazione erano del primo ordine rispetto all'acetone e al catalizzatore acido, ma indipendenti dalla concentrazione dell'alogeno (meccanismo del secondo ordine complessivo).

Legge cinetica: velocità = k [chetone] [H⁺]

Ciò implica che l'alogeno partecipa al meccanismo in uno stadio veloce che avviene dopo lo stadio che determina la velocità. Queste osservazioni portarono Lapworth a teorizzare che lo stadio lento del meccanismo implicasse la conversione dell'acetone in una forma più reattiva: il tautomero enolico.

Additional Reactions Synthetic Uses for α-Halogenated Carbonyls

Usi Sintetici dei Composti Carbonilici α-Alogenati

Il prodotto di un'α-bromurazione può essere convertito in un carbonile α,β-insaturo tramite reazione con piridina e calore, che causa l'eliminazione di H e Br. Questa reazione avviene tramite un meccanismo di eliminazione E2 e crea un doppio legame C=C coniugato con il carbonile. Per promuovere una reazione E2, si usa spesso una base stericamente ingombrata come la piridina.

Scambio con Deuterio

Ulteriori prove della formazione di un intermedio enolico sono state fornite usando una reazione chiamata scambio con deuterio. Il deuterio (D) è un isotopo dell'idrogeno. A causa della natura acida degli α-idrogeni, essi possono essere scambiati con il deuterio tramite reazione con l'acqua pesante (D₂O) e un acido come il DCl (che forma D₃O⁺). Se si usa un eccesso di D₂O, tutti gli α-idrogeni presenti vengono sostituiti con il deuterio. Questo è un metodo efficace per inserire una marcatura isotopica o per semplificare gli spettri ¹H NMR (il deuterio non è visibile in ¹H NMR).

General Reaction (Deuterium exchange)

Esempio:

General Reaction (Deuterium exchange) example

Il meccanismo è praticamente identico alla tautomeria cheto-enolica, con l'unica differenza che quando il tautomero chetonico si riforma, un deuterio viene aggiunto in posizione α.

Deuterium Exchange Mechanism Deuterium Step 1

Deuterium Exchange Mechanism Deuterium Step 2

Deuterium Exchange Mechanism Deuterium Step 3

Indagini cinetiche hanno dimostrato che la velocità dello scambio con deuterio è la stessa della velocità di alogenazione per i chetoni. Ciò implica che entrambe le reazioni hanno un intermedio comune coinvolto nello stadio che determina la velocità del loro meccanismo: un enolo.

Deuterium Exchange Kinetics

Esercizi

1. Disegnare i prodotti delle seguenti reazioni:

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Question 1

2. Disegnare il meccanismo per la seguente reazione:

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Question 2

3. Come si potrebbe formare il 2-epten-4-one dal 4-eptanone?
4. Mostrare i prodotti delle seguenti reazioni:

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Question 4

5. Il seguente composto è stato fatto reagire con D₃O⁺. Gli unici segnali trovati nello spettro ¹H NMR del prodotto erano a 3.9 ppm (3H) e 6.6-6.9 ppm (4H). Spiegare i risultati dell'NMR.

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Question 5

Soluzioni

1. 

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Answer 1

2. 

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Answer 2

3. [1) Br₂, H₃O⁺; 2) Piridina, Calore]

4. 

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Answer 4

5. È avvenuta una reazione di scambio con deuterio. Tutti gli idrogeni in alfa della molecola sono stati scambiati con il deuterio. Poiché i deuteri non appaiono in un tipico spettro ¹H NMR, sono visibili solo i restanti idrogeni (quelli del gruppo metossi e dell'anello aromatico).

   

   Alpha Halogenation of Aldehydes and Ketones Answer 5

Bromurazione alfa degli acidi carbossilici

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere un'equazione per illustrare la reazione di Hell-Volhard-Zelinskii. identificare il prodotto formato dalla reazione di un dato acido carbossilico con bromo and tribromuro di fosforo. identificare l'acido carbossilico, i reagenti, o entrambi, necessari per sintetizzare un dato acido α-bromo carbossilico. delineare le implicazioni stereochimiche del fatto che la reazione di Hell-Volhard-Zelinskii procede attraverso la formazione di un enolo di un bromuro acilico.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto il seguente termine chiave: Reazione di Hell-Volhard-Zelinskii
Note di studio	I reagenti per la reazione di Hell-Volhard-Zelinskii sono indicati come bromo e tribromuro di fosforo. In alcune domande, potresti osservare che vengono elencati solo bromo e fosforo. In realtà non c'è differenza, poiché il tribromuro di fosforo verrebbe formato in situ dalla combinazione di bromo e fosforo rosso: 3 Br₂ + 2 P → 2 PBr₃ È necessario un eccesso di bromo per garantire che ci sia abbastanza reagente disponibile per la reazione con l'enolo.

Reazione di Hell-Volhard-Zelinskii

Sebbene l'α-bromurazione di alcuni composti carbonilici, come aldeidi e chetoni, possa essere realizzata con Br₂ in condizioni acide, la reazione generalmente non avviene con acidi carbossilici, esteri e ammidi. Gli acidi carbossilici non si enolizzano in misura sufficiente, poiché il protone dell'acido carbossilico viene rimosso preferenzialmente prima di un α-idrogeno. Tuttavia, gli acidi carbossilici possono essere bromurati in posizione α con una miscela di Br₂ e tribromuro di fosforo (PBr₃) in quella che è chiamata la reazione di Hell-Volhard-Zelinskii (HVZ).

Hell-Volhard-Zelinskii Reaction

Meccanismo

Hell-Volhard-Zelinskii Reaction Mechanism

Questa reazione è la combinazione di tre meccanismi di reazione separati, tutti discussi in precedenza.

1. Formazione del Bromuro Acilico: La reazione inizia con la reazione dell'acido carbossilico con il PBr₃ per formare un bromuro acilico e HBr. La formazione del bromuro acilico è vitale per questa reazione perché i bromuri acilici sono privi del protone acido dell'acido carbossilico e possono enolizzare molto più facilmente, rendendo possibile l'α-bromurazione.
2. α-Bromurazione: L'HBr catalizza la tautomerizzazione del bromuro acilico nel suo tautomero enolico, che successivamente reagisce con Br₂ per dare l'α-bromurazione.
3. Idrolisi: Infine, il prodotto subisce una sostituzione acilica nucleofila che causa l'idrolisi del bromuro acilico per riformare l'acido carbossilico e il catalizzatore HBr.

Poiché si forma un intermedio enolico planare, questa reazione formerà una miscela racemica all'α-carbonio.

Esempi:

Hell-Volhard-Zelinskii Reaction Example 1

Hell-Volhard-Zelinskii Reaction Example 2

Reazioni Successive degli Acidi α-Bromo Carbossilici

Gli acidi α-bromo carbossilici sono intermedi sintetici estremamente utili perché l'alogeno è altamente reattivo nelle reazioni SN2. Avere il carbonio elettrofilo del carbonile adiacente all'α-carbonio elettrofilo legato al bromo permette a un nucleofilo in arrivo di condividere la sua carica tra i due, stabilizzando lo stato di transizione della reazione SN2 e aumentandone notevolmente la velocità.

Primary α-Halogenated carbonyls have SN2 reaction rates

Poiché i bromuri possono reagire con un'ampia varietà di nucleofili, gli acidi α-bromo carbossilici servono come importanti intermedi.

• La reazione con una soluzione basica acquosa, seguita da un trattamento acido (work-up), produce acidi α-idrossi carbossilici.

  

  Α-bromo carboxylic acids to α-hydroxy carboxylic acids

• La reazione con un eccesso di ammoniaca fornisce un'α-amminazione, che offre una possibile via di sintesi per gli α-amminoacidi.

  

  Α-bromo carboxylic acids to α-carboxylic acids

Esempio:

Α-bromo carboxylic acids to α-hydroxy carboxylic acids example

Esercizi

1. Spiegare perché avviene la seguente reazione.

   

2 - Disegna i prodotti delle seguenti reazioni

Alpha Bromination of Carboxylic Acids Question 2

Alpha Bromination of Carboxylic Acids Question 2 B

Soluzioni

1. Il primo passaggio rappresenta l'inizio della reazione di Hell-Volhard-Zelinskii, che fornisce l'α-bromurazione e crea un intermedio bromuro acilico. Il secondo passaggio aggiunge metanolo, che reagisce con il bromuro acilico per produrre un estere.

   

   Alpha Bromination of Carboxylic Acids Answer 1

2. 

Acidità degli atomi di idrogeno alfa - Formazione dello ione enolato

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: spiegare perché gli idrogeni in alfa dei composti carbonilici sono più acidi degli idrogeni in un idrocarburo tipico. elencare le proprietà che rendono la litio diisopropilammide (LDA) un reagente adatto per convertire un'ampia gamma di composti carbonilici nei loro anioni enolato. ordinare una data lista di composti carbonilici per acidità crescente o decrescente. determinare se un dato composto contenente un carbonile è più o meno acido di altri composti selezionati, come acqua, ammoniaca, alcoli, alcani, alcheni, alchini e ammine. spiegare perché i composti dicarbonilici, come i β-dichetoni, sono più acidi dei composti che contengono un solo gruppo carbonilico.

Parole chiave

Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: β-dichetone β-chetoestere

Acidità degli α-Idrogeni e Formazione degli Enolati

Gli α-idrogeni sono debolmente acidi perché la loro base coniugata, chiamata enolato, è stabilizzata per coniugazione con gli orbitali π del carbonile adiacente. La rimozione di un α-idrogeno crea un anione carbonioso ibridato sp². La carica negativa e la coppia di elettroni solitari di questo carbanione sono contenute in un orbitale p non ibridato, che può sovrapporsi con gli orbitali p del legame pi del carbonile. Ciò permette alla carica negativa di essere delocalizzata sull'ossigeno elettronegativo, stabilizzando lo ione enolato.

Enolate Ion Formation

La coniugazione dell'enolato può essere rappresentata da due principali forme di risonanza. Nella forma A, la carica negativa è su un carbonio, mentre nella forma B è su un ossigeno.

Enolate Resonance 2

La forma di risonanza B è preferita perché l'ossigeno è altamente elettronegativo e stabilizza meglio la carica negativa. Tuttavia, entrambe le forme contribuiscono a un ibrido di risonanza complessivo.

Il maggiore contributo della forma A all'ibrido è evidente se si considera la mappa del potenziale elettrostatico di un enolato di acetone. Il colore rosso/giallo indica un'elevata densità elettronica attorno all'ossigeno. Il colore giallo/verde attorno al carbonio dell'enolato indica una densità elettronica inferiore, ma comunque significativa. Si noti che la densità elettronica sul carbonio dell'enolato è molto maggiore rispetto a quella sul carbonio non enolato (colore blu).

Enolate Hybrid ESD

L'effetto di stabilizzazione del carbonile adiacente si osserva confrontando il pKa di aldeidi (~16-18) e chetoni (~19-21) con il pKa di un alcano (~50). La presenza dell'ossigeno elettronegativo aumenta l'acidità di un α-idrogeno di un fattore 10²⁰ rispetto a un alcano.

PKa Al and Ket

Effect of an adjacent carbonyl on the acidity of α-hydrogens - Double Bond Resonance

Formazione di Enolati con Basi Forti: LDA

Sebbene gli α-idrogeni siano debolmente acidi, le basi forti tipiche come l'idrossido o gli alcossidi sono in grado di formare lo ione enolato solo in concentrazioni molto basse. Per ottenere la deprotonazione completa di un'aldeide o di un chetone e formare quantitativamente il suo enolato, è necessario utilizzare una base molto forte come la LDA (litio diisopropilammide).

Le proprietà che rendono la LDA ideale sono:

1. È una base molto forte, in grado di deprotonare completamente la maggior parte dei composti carbonilici.
2. È un nucleofilo molto debole a causa del suo grande ingombro sterico. I suoi grandi gruppi isopropilici le impediscono di attaccare il carbonio carbonilico, evitando reazioni di addizione indesiderate.

Altre basi forti, come i reattivi di Grignard o gli alchillitio, non possono essere utilizzate perché, essendo anche nucleofili forti, si addizionano rapidamente e irreversibilmente al gruppo carbonilico. La LDA viene facilmente preparata in situ facendo reagire n-butillitio con diisopropilammina.

N-butyllithium with diisopropylamine (pKa 36), LDA can be easily formed

Esempio:

Deprotonation Cyclohexanone

Acidità dei Composti β-Dicarbonilici

Gli atomi di idrogeno in posizione alfa rispetto a due gruppi carbonilici sono ancora più acidi dei tipici α-idrogeni.

Acidity diketones

Questo perché gli ioni enolato di composti come i β-dichetoni e i β-chetoesteri sono stabilizzati da forme di risonanza aggiuntive, che delocalizzano la carica negativa su entrambi gli ossigeni dei carbonili. L'acidità di questi composti aumenta al punto che per formare l'enolato si possono usare basi più deboli, come l'etossido di sodio (NaOCH₂CH₃).

Enolate ions of compound such as β-diketones, β-keto-esters, and β-diesters are stabilized through additional resonance

pKa e idrogeni acidi di vari gruppi funzionali

Gruppo Funzionale	Struttura	pKa
Acido carbossilico	HO–(C=O)R	~5
Nitroalcano	RCH₂–NO₂	~9
β-dichetone	R(O=C)–CH₂–(C=O)R	~9
β-chetoestere	R(O=C)–CH₂–(C=O)OR	~11
β-diestere	RO(O=C)–CH₂–(C=O)OR	~13
Ammide (N-H)	RNH–(C=O)R	~15
Alcol	RCH₂–OH	~16
Aldeide	RCH₂–(C=O)H	~17
Chetone	RCH₂–(C=O)R	~20
Tioestere	RCH₂–(C=O)SR	~21
Estere	RCH₂–(C=O)OR	~25
Nitrile	RCH₂–C≡N	~25
Solfone	RCH₂–SO₂R	~25
Ammide (α-H)	RCH₂–(C=O)N(CH₃)₂	~30
Alcano	CH₃–R	~50

Reattività degli ioni enolato

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: identificare i due modi possibili in cui un dato anione enolato potrebbe reagire con un elettrofilo. scrivere un'equazione per illustrare la reazione aloformica. identificare i prodotti formati dalla reazione di un dato metilchetone con un alogeno e un eccesso di base. identificare il metilchetone, i reagenti, o entrambi, necessari per ottenere un acido carbossilico specifico attraverso una reazione aloformica.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: aloformio reazione aloformica
Note di studio	Poiché la carica negativa su uno ione enolato è delocalizzata, ci sono due siti reattivi e quindi due potenziali prodotti. Il prodotto di sostituzione in alfa è di gran lunga il più comune. The negative charge on an enolate ion is delocalized Un "aloformio" è un qualsiasi composto del tipo CHX₃, dove X = Cl, Br o I. Di questi tre composti, il cloroformio è il più comune. La reazione aloformica descritta nel testo viene solitamente eseguita con lo iodio. Questa reazione è chiamata "saggio dello iodoformio" ed è uno dei test qualitativi semplici eseguiti in laboratorio per identificare i metilchetoni.

Come Reagiscono gli Enolati

Grazie alla loro carica negativa, gli enolati sono nucleofili migliori e più versatili degli enoli. La loro maggiore reattività li rende capaci di una gamma più ampia di reazioni.

Poiché la carica negativa di un anione enolato è delocalizzata tra l'α-carbonio e l'ossigeno, gli elettrofili possono legarsi a entrambi gli atomi. I reagenti con due o più siti reattivi sono chiamati ambidentati. A seconda delle condizioni di reazione, sia il carbonio che l'ossigeno di un enolato possono agire da nucleofilo.

• Una reazione sull'ossigeno creerebbe un nuovo legame O-E e produrrebbe un derivato enolico.
• Una reazione sull'α-carbonio crea un nuovo legame C-E e produce un composto carbonilico α-sostituito.

Sebbene le reazioni sull'ossigeno siano possibili, le reazioni sull'α-carbonio sono molto più comuni, in parte a causa della maggiore stabilità termodinamica del legame C=O nel prodotto finale.

How Enolates React Ambident Example

Implicazione Stereochimica della Formazione di Enolati

Durante la formazione di un enolato, viene rimosso un α-idrogeno per formare un doppio legame C=C ibridato sp² e trigonale planare, il che cancella qualsiasi informazione chirale presente sull'α-carbonio originale. Poiché l'enolato è planare, l'elettrofilo può attaccare da entrambe le facce. Se l'α-carbonio del materiale di partenza ha una stereochimica definita, il prodotto sarà una miscela racemica di enantiomeri.

Stereochemical Implication of Enolate Formation Chiral Information

Alogenazione in Alfa Basico-Promossa

Un enolato reagisce rapidamente con un alogeno per produrre prodotti carbonilici α-alogenati. Questa reazione ha la tendenza a procedere eccessivamente, portando a prodotti polialogenati. Se si desidera un prodotto monoalogenato, si preferisce la reazione di alogenazione acido-catalizzata (sezione 22.3).

Poiché non è necessaria la formazione completa dell'enolato, per questa reazione sono sufficienti basi deboli, come lo ione idrossido. Una volta che si forma una piccola quantità di enolato, esso reagisce rapidamente con l'alogeno. Questo rimuove l'enolato dall'equilibrio, spingendolo verso la formazione di altro enolato secondo il principio di Le Châtelier.

Base Promoted Alpha Halogenation

Polialogenazione

Gli α-idrogeni dei prodotti carbonilici alogenati sono solitamente più acidi di quelli dei composti non alogenati corrispondenti. L'effetto induttivo elettron-attrattore dell'alogeno stabilizza la carica negativa dello ione enolato. Questo promuove un'ulteriore formazione di enolato e quindi un'ulteriore alogenazione sull'α-carbonio. Questo effetto viene sfruttato per realizzare la reazione aloformica.

Overreaction During Base Promoted α-Halogenation

La Reazione Aloformica

Complessivamente, la reazione aloformica rappresenta un metodo per la conversione dei metilchetoni in acidi carbossilici. A causa dell'aumentata acidità degli α-idrogeni dopo ogni alogenazione, i metilchetoni subiscono una alogenazione basico-promossa tre volte per dare un trialogeno-chetone. Un gruppo uscente ionico alometilico viene quindi sostituito da uno ione idrossido durante una sostituzione acilica nucleofila. Il carbossilato risultante può essere poi protonato per formare un acido carbossilico.

Generic Haloform Reaction

Esempio:

Haloform Reaction Example Acetophenone

Meccanismo

Nota: Questa reazione è considerata basico-promossa e non basico-catalizzata perché è necessario un intero equivalente di base per ogni alogenazione.

1. Formazione dell'enolato.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 1

2. Attacco nucleofilo sull'alogeno.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 2

3. Ripetere l'alogenazione altre due volte.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 3

4. Attacco nucleofilo dello ione idrossido sul carbonio carbonilico elettrofilo.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 4

5. Sostituzione acilica nucleofila: il carbonile si riforma e il gruppo -CX₃ viene espulso come gruppo uscente carbanionico.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 5

6. Deprotonazione: Il carbanione -:CX₃, una base forte, deprotona immediatamente l'acido carbossilico per formare un aloformio (CHCl₃, CHBr₃, CHI₃) e un anione carbossilato.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 6

7. Protonazione del carbossilato (in un passaggio di work-up acido separato) per formare l'acido carbossilico.

   

   Haloform Reaction Mechanism Step 7

Questa reazione rappresenta uno dei rari esempi di un gruppo uscente carbanionico. Lo ione trialometilico (-:CX₃) è particolarmente stabilizzato grazie agli effetti induttivi elettron-attrattori dei tre alogeni.

Reazione Aloformica Biologica

L'interesse per la reazione aloformica è aumentato da quando si è scoperto che alcune piante e alghe marine possono biosintetizzare cloroformio, bromoformio e altri piccoli alocarburi attraverso un processo analogo, catalizzato da enzimi come la cloroperossidasi.

Biological Haloform Reaction Bio Haliform

Esercizi

1. Prevedere i prodotti attesi delle seguenti reazioni:

1. a)

   

   Reactivity of Enolate Ions Question 1 A

2. b)

   

   Reactivity of Enolate Ions Question 1 B

Soluzioni

1. a)

   

   Reactivity of Enolate Ions Answer 1 A

2. b)

   

   Reactivity of Enolate Ions Answer 1 B

Alchilazione degli ioni enolato

Obiettivi	Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di: scrivere un meccanismo generale per l'attacco di un anione enolato su un alogenuro alchilico. scrivere una sequenza di reazioni per illustrare la preparazione di acidi carbossilici tramite la sintesi malonica. identificare il prodotto formato, e tutti gli intermedi, in una data sintesi malonica. identificare tutti i composti necessari per preparare un dato acido carbossilico tramite una sintesi malonica. scrivere un meccanismo dettagliato per ciascuno dei passaggi coinvolti in una sintesi malonica. scrivere una sequenza di reazioni per illustrare la preparazione di chetoni tramite la sintesi acetoacetica. identificare il prodotto formato, e tutti gli intermedi, in una data sintesi acetoacetica. identificare tutti i composti necessari per preparare un dato chetone tramite una sintesi acetoacetica. scrivere un meccanismo dettagliato per ciascuno dei passaggi coinvolti in una sintesi acetoacetica. identificare il prodotto o i prodotti formati quando un dato lattone, estere, nitrile o chetone viene trattato con litio diisopropilammide seguito da un alogenuro alchilico. identificare i composti necessari per preparare un dato chetone, estere, lattone o nitrile α-sostituito con un metodo che coinvolge l'alchilazione di un anione enolato.
Parole chiave	Assicurati di essere in grado di definire e utilizzare nel contesto i seguenti termini chiave: alchilazione sintesi malonica
Note di studio	Le due sintesi discusse in questa sezione forniscono vie d'accesso a un'ampia varietà di acidi carbossilici e metilchetoni. Potresti voler ripassare i fattori che influenzano le reazioni SN2 (Sezione 11.3). Dovresti cercare di memorizzare le strutture dell'estere malonico e dell'etil acetoacetato. I nomi IUPAC di questi composti sono mostrati nella tabella seguente. Struttura Nome Comune Nome IUPAC Propanedioic acid acido malonico acido propandioico Diethyl propanedioate estere malonico o dietil malonato dietil propandioato 3‑oxobutanoic acid acido acetoacetico acido 3-ossobutanoico Ethyl 3‑oxobutanoate etil acetoacetato o estere acetoacetico etil 3-ossobutanoato

Alchilazione degli Enolati

Gli enolati possono essere alchilati in posizione alfa tramite una reazione SN2 con alogenuri alchilici. Durante questa reazione, un α-idrogeno viene sostituito da un gruppo alchilico e si forma un nuovo legame C-C. Si applicano le limitazioni delle reazioni SN2 (si preferiscono alogenuri primari o secondari, non terziari). Per formare completamente l'enolato e prevenire reazioni di condensazione indesiderate, si usa spesso una base molto forte come la LDA.

Aldeidi e acidi carbossilici sono difficili da alchilare direttamente. Esteri, lattoni e chetoni simmetrici, invece, subiscono facilmente un'alchilazione diretta.

General Reaction Enolate Alkylation

Meccanismo

Mechanism Enolate Alkylation Step 1

Mechanism Enolate Alkylation Step 2

Esempi:

Example Enolate Alkylation A

Example Enolate Alkylation B

Example Enolate Alkylation C

Enolati Termodinamici e Cinetici

Quando un chetone asimmetrico con due serie di α-idrogeni non equivalenti viene trattato con una base, si possono formare due enolati possibili. La formazione regioselettiva di un enolato è possibile in condizioni appropriate. Il fattore principale è se la reazione è sotto controllo cinetico (velocità) o termodinamico (equilibrio).

Thermodynamic & Kinetic Enolate

Enolato Termodinamico: Si forma rimuovendo l'α-idrogeno più sostituito. Questo porta all'enolato più stabile (più sostituito). La sua formazione è cineticamente più lenta, specialmente con basi ingombranti. È favorito da condizioni che permettono l'equilibrazione, come l'uso di una base più debole (es. NaH, NaOEt) o temperature più alte. Esempio di equilibrio dell'enolato

Enolate Equilibrium

Thermodynamic Enolate

• Enolato Cinetico: Si forma rimuovendo l'α-idrogeno meno sostituito (e meno ingombrato). La deprotonazione in questa posizione è più veloce, anche se porta all'enolato meno stabile. È favorito da condizioni che non permettono l'equilibrazione, come l'uso di un equivalente molare di una base forte e ingombrata (LDA) a basse temperature (-78 °C), che converte completamente e irreversibilmente il chetone in enolato.

  

  Kinetic Enolate

  Quando un enolato di un chetone asimmetrico viene stabilizzato attraverso forme di risonanza aggiuntive, non vi è competizione tra i possibili enolati nonostante le condizioni cinetiche o termodinamiche. L'enolato stabilizzato dalla risonanza sarà preferibilmente alchilato al punto che la formazione dei prodotti alchilati di altri possibili enolati sarà minima.

  

  Example Phenylpropanone

Sintesi Malonica

La sintesi malonica è una serie di reazioni che converte un alogenuro alchilico in un acido carbossilico con due atomi di carbonio in più. È particolarmente utile per creare acidi carbossilici α-alchilati. Il reagente di partenza è il dietil malonato.

La sintesi dell'estere malonico è una serie di reazioni che converte un alchil alogenuro in un acido carbossilico con due atomi di carbonio aggiuntivi. Un importante utilizzo di questo percorso di sintesi è che consente la creazione di acidi carbossilici α-alchilati che non possono essere creati mediante alchilazione diretta. Il materiale di partenza di questa reazione è un estere malonico: un derivato diestere dell'acido malonico. Il propandioato di dietile, noto anche come malonato di dietile, è l'estere malonico più comunemente usato in questo percorso. Essendo un composto 1,3-dicarbonilico, il dietil malonato ha idrogeni α relativamente acidi (pKa = 12,6) e può essere trasformato nel suo enolato utilizzando etossido di sodio come base. Altre basi alcossidiche non vengono solitamente utilizzate data la possibilità di una reazione di transesterificazione.

Example Malonic Ester

Reazione generale:

General Reaction Malonic Ester

Il prodotto di una sintesi dell'estere malonico può essere creato semplicemente sostituendo l'alogeno sull'alchil alogenuro con un gruppo -CH2CO2H.

Malonic Ester Summary

Fasi della Reazione

1. Formazione dell'enolato: Il dietil malonato (pKa = 12.6) viene deprotonato con etossido di sodio (NaOEt) per formare un enolato stabilizzato per risonanza.

   

   Malonic ester synthesis 1

2. Alchilazione: L'enolato viene alchilato tramite una reazione SN2 con un alogenuro alchilico.

   

   Mechanism Malonic Ester Step 2

3. Idrolisi dell'estere: L'estere dialchilato viene idrolizzato con idrossido di sodio (saponificazione), seguito da protonazione con acido, per formare un acido malonico monoalchilato.

   

   Mechanism Malonic Ester Step 3

4. Decarbossilazione: Gli acidi malonici (che sono acidi β-dicarbossilici) si decarbossilano (perdono CO₂) quando vengono riscaldati, formando un acido carbossilico α-alchilato.

   

   Mechanism Malonic Ester Step 4

   Esempio:

Example Malonic Ester Synthesis

Dialchilazione

La presenza di due α-idrogeni nel dietil malonato permette di eseguire una seconda alchilazione prima della decarbossilazione, portando ad acidi carbossilici dialchilati.

Esempio:

Example Dialkyation

In una variante della reazione di dialchilazione, se un equivalente molare di estere malonico viene fatto reagire con un equivalente molare di un dialchilalcano e due equivalenti molari di etossido di sodio, si verifica una reazione di ciclizzazione. Modificando il dialchilalcano, è possibile creare anelli a tre, quattro, cinque e sei membri.

Example Ring Formaiton

Sintesi Acetoacetica

La sintesi acetoacetica è una serie di reazioni che converte un alogenuro alchilico in un metilchetone con tre atomi di carbonio in più. Il reagente di partenza è l'etil acetoacetato (un β-chetoestere).

General Reaction Acetoester

Il prodotto di una sintesi di estere acetoacetico può essere creato sostituendo l'alogeno sull'alchil alogenuro con un gruppo -CH2COCH3.

Acetoacetic Ester Summary

Fasi della Reazione

1. Formazione dell'enolato: L'etil acetoacetato (pKa = 10.7) viene facilmente deprotonato con etossido di sodio.

   

   Mechanism Acetoester Step 1

2. Alchilazione: L'enolato reagisce con un alogenuro alchilico tramite un meccanismo SN2.

   

   Mechanism Acetoester Step 2

3. Idrolisi e Decarbossilazione: L'idrolisi con NaOH, seguita da protonazione, produce un β-chetoacido alchilato. I β-chetoacidi si decarbossilano facilmente per riscaldamento, formando un metilchetone α-sostituito e CO₂.

   

   Mechanism Acetoester Step 3

   Esempi:

Example Acetoester Synthesis

Proprio come nella sintesi dell'estere malonico, è possibile aggiungere un secondo gruppo alchilico prima della fase di decarbossilazione.

Example Dialkyation Acetoester

Anche in questo caso è possibile una dialchilazione, e la reazione può essere applicata ad altri β-chetoesteri, anche ciclici.

Example Cyclopentanone

Alchilazione Diretta dei Nitrili

Anche i nitrili possiedono α-idrogeni acidi e possono formare un equivalente dell'enolato che può essere alchilato direttamente.

General Reaction Nitrile Alkylation

Meccanismo:

Mechanism Nitrile Alkylation

Esempio:

Example Nitrile Alkylation

Pianificazione di una Sintesi tramite Alchilazione di Enolati

Quando si pianifica una sintesi che potrebbe coinvolgere enolati, la chiave è riconoscere la funzionalità che può formarli. Nell'analisi retrosintetica, si rompe il legame C-C tra il carbonio α e il carbonio β rispetto a questa funzionalità. È anche importante riconoscere i frammenti specifici che indicano se si può utilizzare una sintesi malonica o acetoacetica.

Planning a Synthesis A

Planning a Synthesis B

Planning a Synthesis C

Planning a Synthesis D

Esempio: Pianificare una sintesi della seguente molecola utilizzando un'alchilazione di un enolato. Considerare più percorsi e spiegare quale sia preferibile.

Alkylation of Enolate Ions Worked Out Example A

La molecola target non contiene i frammenti appropriati per utilizzare la sintesi dell'estere malonico o dell'acido acetoacetico, quindi verrà probabilmente utilizzata l'alchilazione diretta di un chetone. Analizzando questa molecola, ci sono tre legami α-β C-C che potrebbero essere scissi per creare un possibile materiale di partenza. Esaminando i possibili materiali di partenza, A e C sono chetoni asimmetrici e quindi possono creare più prodotti durante l'alchilazione. B è un chetone simmetrico e dovrebbe essere il più adatto a creare la molecola target con un rendimento elevato.

Alkylation of Enolate Ions Worked Out Example B

Possibile sintesi

Alkylation of Enolate Ions Worked Out Example D

Fonte

https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Organic_Chemistry_(Morsch_et_al.)/22%3A_Carbonyl_Alpha-Substitution_Reactions/22.07%3A_Alkylation_of_Enolate_Ions