Chimica organica per il liceo/Stereoisomeri ottici/Approfondimenti



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Diastereoisomeri

I diastereoisomeri sono due molecole che sono stereoisomeri (stessa formula molecolare, stessa connettività, diversa disposizione degli atomi nello spazio) ma non sono enantiomeri. A differenza degli enantiomeri, che sono immagini speculari l'uno dell'altro e non sovrapponibili, i diastereoisomeri non sono immagini speculari l'uno dell'altro e non sovrapponibili. I diastereoisomeri possono avere proprietà fisiche e reattività diverse. Hanno punti di fusione e di ebollizione diversi e densità diverse. Affinché si verifichino stereoisomeri diastereoisomeri, un composto deve avere due o più stereocentri.

Introduzione

Finora abbiamo analizzato composti con un singolo centro chirale. Ora ci occuperemo di quelli che hanno più centri chirali. Inizieremo con alcuni zuccheri stereoisomerici a quattro carboni con due centri chirali.

Inizieremo con un comune zucchero a quattro carboidrati chiamato D-eritrosio.

Una nota sulla nomenclatura degli zuccheri: i biochimici utilizzano un sistema speciale per riferirsi alla stereochimica delle molecole di zucchero, impiegando nomi di origine storica oltre ai designatori “D” e “L”. Questo sistema è noto a chi frequenta un corso di biochimica. In questa sede utilizzeremo le denominazioni D/L per riferirci ai diversi zuccheri, ma non ci preoccuperemo di imparare il sistema.

Come si può notare, il D-eritrosio è una molecola chirale: C2 e C3 sono stereocentri, entrambi con configurazione (R). Inoltre, dovreste creare un modello per convincervi che è impossibile trovare un piano di simmetria attraverso la molecola, indipendentemente dalla conformazione. Il D-eritrosio ha un enantiomero? Certo che sì: se è una molecola chirale, deve esserlo. L'enantiomero dell'eritrosio è la sua immagine speculare e si chiama L-eritrosio (ancora una volta, dovreste usare dei modelli per convincervi che queste immagini speculari dell'eritrosio non sono sovrapponibili).

Si noti che entrambi i centri chirali dell'L-eritrosio hanno la configurazione (S). Per evitare confusione, ci riferiremo semplicemente ai diversi stereoisomeri con le lettere maiuscole.

Consideriamo ora tutti i possibili stereoisomeri.

Osserviamo innanzitutto il composto A. Entrambi i centri chirali hanno la configurazione (R) (dovreste confermarlo voi stessi!). L'immagine speculare del composto A è il composto B, che ha la configurazione (S) in entrambi i centri chirali. Se prendessimo il composto A, lo capovolgessimo e lo mettessimo accanto al composto B, vedremmo che non sono sovrapponibili (ancora una volta, confermatelo voi stessi con i vostri modelli!). A e B sono immagini speculari non sovrapponibili: in altre parole, enantiomeri.

Osserviamo ora il composto C, in cui la configurazione è (S) al centro chirale 1 e (R) al centro chirale 2. I composti A e C sono stereoisomeri: hanno la stessa formula molecolare e la stessa connettività di legame, ma una diversa disposizione degli atomi nello spazio (ricordate che questa è la definizione del termine “stereoisomero”). Tuttavia, non sono immagini speculari l'una dell'altra (confermatelo con i vostri modelli!), e quindi non sono enantiomeri. Per definizione, sono diastereoisomeri l'uno dell'altro.

Notate che anche i composti C e B hanno una relazione diastereomerica, secondo la stessa definizione.

Quindi, i composti A e B sono una coppia di enantiomeri e il composto C è un diastereoisomero di entrambi. Il composto C ha un proprio enantiomero? Il composto D è l'immagine speculare del composto C e i due non sono sovrapponibili. Pertanto, C e D sono una coppia di enantiomeri. Il composto D è anche un diastereoisomero dei composti A e B.

Anche questo può sembrare molto confuso all'inizio, ma esistono alcune semplici scorciatoie per analizzare gli stereoisomeri.

Scorciatoie per gli stereoisomeri

Se tutti i centri chirali sono di configurazione opposta (R)/(S) tra due stereoisomeri, si tratta di enantiomeri.

Se almeno uno, ma non tutti i centri chirali sono opposti tra due stereoisomeri, si tratta di diastereoisomeri.

Queste scorciatoie non tengono conto della possibilità di ulteriori stereoisomeri dovuti ai gruppi alchenici: ne parleremo più avanti.

Ecco un altro modo di vedere i quattro stereoisomeri, dove un centro chirale è associato al rosso e l'altro al blu. Le coppie di enantiomeri sono sovrapposte.

Utilizzando la scorciatoia di cui sopra, sappiamo che l'enantiomero di (R,R) deve essere (S,S) - entrambi i centri chirali sono diversi. Sappiamo anche che (R,S) e (S,R) sono diastereoisomeri di (R,R), perché in ciascun caso uno - ma non entrambi - i centri chirali sono diversi.

Determinazione del numero massimo di stereoisomeri per un composto

In generale, una struttura con n stereocentri avrà al massimo 2ⁿ stereoisomeri diversi. (Per il momento non prendiamo in considerazione la stereochimica dei doppi legami, che verrà affrontata in seguito). Per esempio, consideriamo la molecola di glucosio nella sua forma a catena aperta (ricordiamo che molte molecole di zucchero possono esistere sia in forma a catena aperta sia in forma ciclica). Esistono due enantiomeri del glucosio, chiamati D-glucosio e L-glucosio. L'enantiomero D è lo zucchero comune che il nostro corpo utilizza per l'energia. Ha n = 4 stereocentri, quindi ci sono 2ⁿ = 2⁴ = 16 possibili stereoisomeri (compreso il D-glucosio stesso).

Nell'L-glucosio, tutti gli stereocentri sono invertiti rispetto al D-glucosio. Rimangono quindi 14 diastereoisomeri del D-glucosio: si tratta di molecole in cui almeno uno, ma non tutti, gli stereocentri sono invertiti rispetto al D-glucosio. Uno di questi 14 diastereoisomeri, uno zucchero chiamato D-galattosio, è mostrato sopra: nel D-galattosio, uno dei quattro stereocentri è invertito rispetto al D-glucosio. I diastereoisomeri che differiscono per un solo stereocentro (su due o più) sono chiamati epimeri. Il D-glucosio e il D-galattosio possono quindi essere indicati come epimeri oltre che come diastereoisomeri.

L'eritronolide B, un precursore dell'antibiotico “macrociclico” eritromicina, ha 10 stereocentri. Il suo enantiomero è quella molecola in cui tutti i 10 stereocentri sono invertiti.

In totale, esistono 2¹⁰ = 1024 stereoisomeri nella famiglia dell'eritronolide B: 1022 di questi sono diastereoisomeri della struttura precedente, uno è l'enantiomero della struttura precedente e l'ultimo è la struttura precedente.

Sappiamo che gli enantiomeri hanno proprietà fisiche identiche e gradi di rotazione specifica uguali ma opposti. I diastereoisomeri, almeno in teoria, hanno proprietà fisiche diverse - precisiamo “in teoria” perché a volte le proprietà fisiche di due o più diastereoisomeri sono così simili da rendere difficile la determinazione delle proprietà fisiche. Inoltre, le rotazioni specifiche dei diastereoisomeri non sono correlate: possono essere dello stesso segno o di segno opposto, di entità simile o molto diversa.

Composti meso

Un meso composto è un composto achirale che presenta centri chirali. Un composto meso contiene un piano interno di simmetria che lo rende sovrapponibile alla sua immagine speculare ed è otticamente inattivo sebbene contenga due o più stereocentri. Ricordiamo che un piano interno di simmetria è stato dimostrato che rende una molecola achirale nella Sezione 5.2.

In generale, un composto meso deve contenere due o più stereocentri sostituiti identici. Inoltre, ha un piano di simmetria interno che divide il composto a metà. Queste due metà si riflettono a vicenda grazie allo specchio interno. La stereochimica degli stereocentri riflessi dovrebbe “annullarsi”. Ciò significa che quando abbiamo un piano interno che divide il composto in due lati simmetrici, la stereochimica di entrambi i lati destro e sinistro dovrebbe essere opposta l'una all'altra e quindi la molecola risulterebbe otticamente inattiva.

Identificazione

Un composto meso deve avere:

Due o più stereocentri.
Un piano interno di simmetria, o specchio interno, che si trova nel composto.
Una stereochimica che si annulla. Ciò significa che gli stereocentri riflessi devono avere gli stessi sostituenti ed essere invertiti. Per esempio, in un composto meso con due stereocentri, uno dovrebbe essere R e l'altro S.

Il composto 2,3-diclorobutano contiene due carboni chirali e quindi dovrebbe fornire 22 = 4 stereoisomeri diversi. Questi stereoisomeri dovrebbero essere costituiti da due coppie di enantiomeri.

Dopo aver disegnato tutti i possibili stereoisomeri del 2,3-diclorobutano, la coppia a destra nella figura sottostante è speculare. Inoltre, non sono sovrapponibili perché hanno conformazioni nettamente diverse (R,R e S,S). Questo fa sì che la coppia sia enantiomera l'una dell'altra. Tuttavia, la coppia a sinistra rappresenta un composto meso, entrambi sono identici nonostante siano immagini speculari.

Dopo ulteriori indagini, il composto meso presenta un piano interno di simmetria che non è presente nella coppia di enantiomeri. Il piano di simmetria nel composto meso è dovuto alla presenza di due carboni chirali, entrambi i carboni chirali sono identicamente sostituiti (Cl, H, CH3) e un carbonio chirale è R e l'altro è S. Nonostante siano rappresentate come immagini speculari, entrambe le strutture rappresentano lo stesso composto. La prova migliore è la creazione di modelli molecolari di entrambe le rappresentazioni e la loro sovrapposizione. In generale, il 2,3-diclorobutano ha solo tre possibili stereosiomeri, la coppia di enantiomeri e il composto meso.

Quando si cerca un piano di simmetria interno, è importante ricordare che i legami sigma (legami singoli) possono ruotare. Il fatto che la rappresentazione immediata di una molecola non abbia un piano di simmetria non significa che non se ne possa ottenere uno attraverso la rotazione. Spesso i sostituenti attaccati a uno stereocentro devono essere ruotati per riconoscere il piano di simmetria interno. Quando lo stereocentro viene ruotato, la sua configurazione non cambia. La costruzione di un modello molecolare quando si considera un possibile composto meso è uno strumento inestimabile perché permette di ruotare facilmente i carboni chirali. Un esempio di come la rotazione di un carbonio chirale possa rivelare un piano interno di simmetria è mostrato di seguito.

Altri esempi di composti meso

I meso-composti possono esistere in molte forme diverse, come pentano, butano, eptano e persino cicloalcani. Sebbene debbano essere presenti due carboni chirali, i meso-composti possono averne molti di più. Si noti che in ogni caso è presente un piano di simmetria.

In generale, un cicloalcano disostituito è meso se i due sostituenti sono uguali e si trovano in conformazione cis. I cicloalcani disostituiti trans non sono meso, indipendentemente dal fatto che i due sostituenti siano uguali.

Analisi dell'attività ottica di un meso-composto

Quando si cerca di determinare l'attività ottica di un meso composto con un polarimetro, l'indicatore non mostrerà (+) o (-). Ciò significa semplicemente che non esiste una direzione certa di rotazione della luce polarizzata, né levorotatoria (-) né desorotatoria (+), perché un composto meso è achirale (otticamente inattivo). Le indagini sull'acido tartarico isomerico (acido 2,3-diidrossibutandioico), condotte da Louis Pasteur a metà del XIX secolo, sono state fondamentali per chiarire alcune delle sottigliezze della stereochimica. L'acido tartarico ha tre stereoisomeri ma solo due sono chirali. Due di questi stereoisomeri sono enantiomeri e il terzo è un composto meso achirale. Alcune proprietà fisiche di questi stereoisomeri dell'acido tartarico sono riportate nella tabella seguente. Si noti che gli enantiomeri hanno la stessa quantità di rotazione ottica ma in direzioni diverse. L'acido meso-tartarico non produce alcuna rotazione ottica perché è achirale e non è otticamente attivo. L'acido meso-tartarico è in realtà un diastereoisomero sia dell'acido (-) che dell'acido (+)-tartarico, il che gli conferisce un punto di fusione nettamente diverso.

(+)-tartaric acid:	[α]_D = +13º	m.p. 172 ºC
(–)-tartaric acid:	[α]_D = –13º	m.p. 172 ºC
meso-tartaric acid:	[α]_D = 0º	m.p. 140 ºC

Miscele racemiche e risoluzione degli enantiomeri

Come già detto, i composti chirali sintetizzati da materiali di partenza e reagenti achirali sono generalmente racemici (cioè una miscela 50:50 di enantiomeri). La separazione dei racemi nei loro enantiomeri componenti è un processo chiamato risoluzione. Poiché gli enantiomeri hanno proprietà fisiche identiche, come la solubilità e il punto di fusione, la risoluzione è estremamente difficile. I diastereoisomeri, invece, hanno proprietà fisiche diverse e questo fatto viene sfruttato per ottenere la risoluzione dei racemi. La reazione di un racemato con un reagente chirale enantiomericamente puro dà una miscela di diastereoisomeri, che possono essere separati. Ad esempio, se una miscela racemica di un alcol chirale viene fatta reagire con un acido carbossilico enantiomericamente puro, il risultato è una miscela di diastereoisomeri: in questo caso, poiché è stato utilizzato l'entantiomero (R) puro dell'acido, il prodotto è una miscela di esteri (R-R) e (R-S) diastereoisomerici, che possono, in teoria, essere separati in base alle loro diverse proprietà fisiche. La successiva idrolisi di ciascun estere separato darà gli alcoli “risolti” (enantiomericamente puri). Gli esteri utilizzati in questa tecnica sono noti come “esteri di Moscher”, dal nome di Harry Stone Moscher, un chimico che è stato il pioniere del metodo all'Università di Stanford. Invertendo la prima reazione si ottengono gli enantiomeri separati e il reagente recuperato.

Per ottenere gli intermedi diastereoisomerici necessari alla separazione si possono utilizzare molti tipi di reazioni chimiche e fisiche, compresa la formazione di sali. La Figura 5.8.1 illustra questo principio generale mostrando come un dado con filettatura destrorsa (R) possa servire come “reagente” per discriminare e separare una miscela di bulloni destrorsi e sinistrorsi di dimensioni e peso identici. Solo i due partner destrorsi possono interagire per dare un intermedio completamente filettato, quindi la separazione è abbastanza semplice. La parte risolutiva, cioè il dado, viene quindi rimossa, lasciando i bulloni separati nella loro forma destrorsa e sinistrorsa. Le reazioni chimiche degli enantiomeri non sono normalmente così drasticamente diverse, ma una distinzione pratica è comunque possibile.

Poiché le proprietà fisiche degli enantiomeri sono identiche, raramente possono essere separati con semplici metodi fisici, come la cristallizzazione frazionata o la distillazione. È solo sotto l'influenza di un'altra sostanza chirale che gli enantiomeri si comportano in modo diverso e quasi tutti i metodi di risoluzione degli enantiomeri si basano su questo fatto. Qui includiamo una discussione dei principali metodi di risoluzione.

Ammine chirali come agenti risolutori e risoluzione di acidi racemici

La procedura più comunemente utilizzata per separare gli enantiomeri consiste nel convertirli in una miscela di diastereoisomeri che avranno proprietà fisiche diverse: punto di fusione, punto di ebollizione, solubilità e così via (Sezione 5-5). Ad esempio, se si ha una miscela racemica o (R)/(S) di enantiomeri di un acido carbossilico e la si converte in un sale con una base amminica chirale avente configurazione (R), il sale sarà una miscela di due diastereoisomeri, ((R)-acido・(R)-base) e ((S)-acido・(R)-base). Questi sali diastereoisomerici non sono identici e non sono immagini speculari. Pertanto, differiranno in qualche misura nelle loro proprietà fisiche e sarà possibile una separazione con metodi fisici, come la cristallizzazione. Se i sali diastereoisomerici possono essere completamente separati, l'acido carbossilico rigenerato da ciascun sale sarà esclusivamente l'enantiomero (R) o l'enantiomero (S).

La risoluzione degli acidi chirali attraverso la formazione di sali diastereoisomerici richiede un'adeguata disponibilità di basi chirali adatte. Brucina, stricnina e chinino sono spesso utilizzati a questo scopo perché sono basi chirali facilmente disponibili in natura. Si possono usare anche ammine più semplici di origine sintetica, come il 2-ammino-1-butanolo, l'anfetamina e la 1-feniletanamina, ma prima devono essere risolte.

Risoluzione di basi racemiche

Gli acidi chirali, come l'acido (+)-tartarico, l'acido (-)-malico, l'acido (-)-mandelico e l'acido (+)-canforato 10-solfonico, sono utilizzati per la risoluzione di una base racemica.

Il principio è lo stesso della risoluzione di un acido racemico con una base chirale e la scelta dell'acido dipenderà sia dalla facilità di separazione dei sali diastereoisomerici sia, naturalmente, dalla disponibilità dell'acido per la scala di risoluzione interessata. I metodi di risoluzione di questo tipo possono essere noiosi, perché possono essere necessarie numerose ricristallizzazioni in solventi diversi per arricchire progressivamente i cristalli nel diastereoisomero meno solubile. Per determinare quando la risoluzione è completa, la miscela di diastereoisomeri viene ricristallizzata fino a quando non si verificano più variazioni nella rotazione ottica misurata dei cristalli. A questo punto si spera che il sale cristallino sia un diastereoisomero puro da cui si può recuperare un enantiomero puro. La rotazione ottica di questo enantiomero sarà un valore massimo se è "otticamente" puro, perché qualsiasi quantità dell'altro enantiomero potrebbe solo ridurre l'entità della rotazione misurata α.

Risoluzione degli alcoli racemici

Per risolvere un alcol racemico, si può usare un acido chirale per convertire l'alcol in una miscela di esteri diastereoisomerici. Questa operazione non è generalmente utile come si potrebbe pensare perché gli esteri tendono a essere liquidi, a meno che non si tratti di composti ad alto peso molecolare. Se gli esteri diastereoisomerici non sono cristallini, devono essere separati con un metodo diverso dalla cristallizzazione frazionata (per esempio, con metodi cromatografici, Sezione 9-2). Due acidi chirali che sono utili agenti risolutori per gli alcoli sono:

Il metodo più comune per risolvere un alcol è quello di convertirlo in un semiestere di un acido dicarbossilico, come l'acido butandioico (succinico) o 1,2-benzendicarbossilico (ftalico), con l'anidride corrispondente. Il semiestere risultante ha una funzione carbossilica libera e può essere risolto con una base chirale, di solito la brucina:

Altri metodi di risoluzione

Uno dei principali obiettivi nel campo della chimica organica è lo sviluppo di reagenti con la proprietà di "riconoscimento chirale", tali da poter effettuare una separazione pulita degli enantiomeri in un'unica operazione senza distruggere nessuno dei due enantiomeri. Non abbiamo ancora raggiunto questo ideale, ma il futuro potrebbe non essere lontano. I metodi cromatografici, in cui la fase stazionaria è un reagente chirale che adsorbe un enantiomero più fortemente dell'altro, sono stati utilizzati per risolvere i composti racemici, ma tali risoluzioni raramente hanno portato a entrambi gli enantiomeri puri su scala preparativa. Altri metodi, chiamati risoluzioni cinetiche, sono eccellenti quando applicabili. La procedura sfrutta le differenze nelle velocità di reazione degli enantiomeri con i reagenti chirali. Un enantiomero può reagire più rapidamente, lasciando così un eccesso dell'altro enantiomero. Ad esempio, l'acido tartarico racemico può essere risolto con l'aiuto di alcune muffe di penicillina che consumano l'enantiomero destrogiro più velocemente dell'enantiomero levogiro. Di conseguenza, dalla miscela è possibile recuperare acido (-)-tartarico quasi puro:

Acido (±)-tartarico + muffa → Acido (-)-tartarico + altra muffa

La procedura di cristallizzazione utilizzata da Pasteur per la risoluzione classica dell'acido (±)-tartarico (Sezione 5.4) ha avuto successo solo in pochissimi casi. Questa procedura dipende dalla formazione di cristalli individuali di ciascun enantiomero. Pertanto, se la cristallizzazione del tartrato di sodio e ammonio viene effettuata a temperature inferiori a 27°, non si forma il solito sale racemato, bensì una miscela di cristalli dei sali (+) e (-). I due diversi tipi di cristalli, che sono correlati come un oggetto alla sua immagine speculare, possono essere separati manualmente con l'aiuto di un microscopio e successivamente possono essere convertiti negli enantiomeri dell'acido tartarico con un acido forte. Una variante di questo metodo di risoluzione è la semina di una soluzione satura di una miscela racemica con cristalli di un enantiomero puro, nella speranza di provocare la cristallizzazione di un solo enantiomero, lasciando così l'altro in soluzione. Purtroppo, poche risoluzioni pratiche sono state ottenute in questo modo.

Previsione della chiralità del prodotto di una reazione

È importante comprendere i cambiamenti di chiralità che si verificano durante la formazione di un prodotto durante una reazione. Un prodotto di reazione chirale ha la possibilità di formare più stereoisomeri che devono essere presi in considerazione. I cambiamenti di chiralità, se possibili, saranno discussi con ogni singola reazione man mano che il libro di testo procede. Alcune possibili situazioni che possono verificarsi sono:

Durante una reazione si forma un nuovo carbonio chirale. Questo avviene comunemente quando un carbonio ibridato sp2 nel reagente viene convertito in un carbonio chirale ibridato sp3 nel prodotto. Quando ciò accade, si forma una miscela racemica del nuovo carbonio chirale.
Un carbonio chirale viene perso durante una reazione. Ciò avviene comunemente quando un carbonio chirale ibridato sp3 nel reagente viene convertito in un carbonio ibridato sp2 o sp nel prodotto.
Un materiale di partenza enantiomericamente puro viene convertito in una miscela racemica nel prodotto. Questo accade comunemente quando un carbonio chirale ibridato sp3 viene temporaneamente convertito in un carbonio ibridato sp2 durante il meccanismo della reazione. Il carbonio chirale si riforma come miscela racemica.
I carboni chirali rimangono invariati durante una reazione. Se un carbonio chirale non è direttamente coinvolto in una reazione, passerà da un reagente a un prodotto senza subire variazioni.

Determinare se un carbonio chirale è coinvolto in una determinata reazione è fondamentale per stabilire quale di queste quattro situazioni si sta verificando.

Composti meso

Un composto meso è un composto achirale che presenta centri chirali. Un composto meso contiene un piano di simmetria interno che lo rende sovrapponibile alla sua immagine speculare ed è otticamente inattivo, sebbene contenga due o più stereocentri. Si ricordi che, è stato dimostrato che un piano di simmetria interno rende una molecola achirale.

In generale, un composto meso dovrebbe contenere due o più stereocentri sostituiti identici. Inoltre, ha un piano di simmetria interna che divide il composto a metà. Queste due metà si riflettono a vicenda attraverso lo specchio interno. La stereochimica degli stereocentri riflessi dovrebbe "annullarsi". Ciò significa che quando abbiamo un piano interno che divide il composto in due lati simmetrici, la stereochimica sia del lato sinistro che di quello destro dovrebbe essere opposta tra loro, risultando quindi otticamente inattiva.

Caratteristiche

~~Un composto meso deve avere:~~

~~Due o più stereocentri.~~
~~Un piano interno di simmetria, o specchio interno, che giace nel composto.~~
Stereochimica che si annulla. Ciò significa che il centro stereoscopico riflesso dovrebbe avere gli stessi sostituenti ed essere invertito. Ad esempio, in un composto meso con due centri stereoscopici, uno dovrebbe essere R e l'altro S.

Il composto 2,3-diclorobutano contiene due atomi di carbonio chirali e pertanto ci si aspetterebbe che fornisca 2² = 4 stereoisomeri diversi. Questi stereoisomeri dovrebbero essere costituiti da due coppie di enantiomeri.

Dopo aver disegnato tutti i possibili stereoisomeri del 2,3-diclorobutano, la coppia a destra nella figura sottostante è un'immagine speculare. Inoltre, non sono sovrapponibili perché hanno conformazioni nettamente diverse (R,R e S,S). Questo rende le due coppie enantiomeriche l'una dell'altra. Tuttavia, la coppia a sinistra rappresenta un composto meso; entrambe sono identiche pur essendo immagini speculari.

Dopo ulteriori indagini, il composto meso presenta un piano di simmetria interno che non è presente nella coppia di enantiomeri. Il piano di simmetria nel composto meso si verifica perché sono presenti due atomi di carbonio chirali, entrambi gli atomi di carbonio chirali sono identicamente sostituiti (Cl, H, CH₃), e un atomo di carbonio chirale è R e l'altro è S. Nonostante siano rappresentate come immagini speculari, entrambe le strutture rappresentano lo stesso composto. Ciò è meglio dimostrato realizzando modelli molecolari di entrambe le rappresentazioni e quindi sovrapponendoli. Nel complesso, il 2,3-diclorobutano ha solo tre possibili stereosiomeri, la coppia di enantiomeri e il composto meso.

Quando si cerca un piano di simmetria interno, è importante ricordare che i legami sigma (legami singoli) possono ruotare. Il fatto che la rappresentazione immediata di una molecola non abbia un piano di simmetria non significa che non sia possibile ottenerne uno tramite rotazione. Spesso i sostituenti legati a uno stereocentro devono essere ruotati per riconoscere il piano di simmetria interno. Ruotando lo stereocentro, la sua configurazione non cambia. Costruire un modello molecolare quando si considera un possibile composto meso è uno strumento prezioso perché consente una facile rotazione dei carboni chirali. Di seguito è mostrato un esempio di come la rotazione di un carbonio chirale possa rivelare un piano di simmetria interno.

Chiralità di azoto, fosforo e zolfo

Chiralità dell'azoto

A causa della loro configurazione tetraedrica, le ammine con tre diversi sostituenti sono chirali. Le forme enantiomeriche R e S delle ammine chirali non possono essere risolte a causa della loro rapida interconversione mediante un processo chiamato inversione piramidale o dell'azoto. Durante l'inversione, l'ammina ibridata sp³ si reibrida momentaneamente in uno stato di transizione planare trigonale ibridato sp², in cui gli elettroni della coppia solitaria occupano un orbitale p. L'azoto torna quindi all'ibridazione sp₃ tetraedrica, causando l'ingresso degli elettroni della coppia solitaria in un orbitale ibrido sul lato opposto dell'azoto. Durante questo processo, i sostituenti si invertono per formare l'enantiomero, analogamente all'inversione di Walden osservata nelle reazioni S₀₀₂. La barriera termodinamica per questa inversione (~25 kJ/mol) è sufficientemente bassa da consentire una rapida inversione a temperatura ambiente, portando a una miscela di configurazioni R e S interconvertenti. A temperatura ambiente, un atomo di azoto esiste come miscela racemica di configurazioni R e S.

Le ammine quaternarie sono prive di doppietti elettronici e quindi non subiscono inversioni piramidali. Le ammine quaternarie con quattro sostituenti diversi sono chirali e si risolvono facilmente in enantiomeri separati.

Chiralità del fosforo

I composti del fosforo trivalente, chiamati fosfine, presentano una geometria tetraedrica dei gruppi elettronici che li rende strutturalmente analoghi alle ammine. La velocità di inversione delle fosfine è molto più lenta rispetto a quella delle ammine, tanto che è possibile isolare fosfine chirali. In questo caso, l'insieme delle coppie elettroniche solitarie è considerato un sostituente e gli viene assegnata la priorità Cahn-Ingold-Prelog (CIP) più bassa.

Anche il centro del fosforo degli ioni fosfato e degli esteri fosfatici organici è tetraedrico, e quindi potenzialmente uno stereocentro. Per studiare la stereochimica delle reazioni al centro del fosfato, è possibile incorporare isotopi dell'ossigeno ¹⁷O e ¹⁸O (l'isotopo "normale" è ¹⁶O ) per creare gruppi fosfato chirali. I triesteri fosfatici sono chirali se tutti e quattro i gruppi sostituenti sono diversi (incluso l'ossigeno carbonilico).

Chiralità dello zolfo

I composti trivalenti dello zolfo, chiamati sali di solfonio, hanno una geometria tetraedrica dei gruppi elettronici simile a quella delle ammine e possono essere chirali se i gruppi sono tutti diversi. Analogamente al fosforo, le velocità di inversione sono sufficientemente basse da consentire l'isolamento dei sali di solfonio chirali. Anche in questo caso, l'insieme delle coppie elettroniche solitarie è considerato un sostituente e gli viene assegnata la priorità CIP più bassa.

Un ottimo esempio di sale di solfonio chirale nei sistemi biologici è il coenzima (S)-adenosilmetionina (SAM). La presenza di un solfonio consente al SAM di fungere da donatore biologico di gruppi metilici in molte vie metaboliche. Si noti che il SAM ha una configurazione (S) sull'atomo di zolfo.

Lo zolfo nei solfossidi (R'SOR'') può essere chirale se entrambi i gruppi sono diversi. Anche in questo caso, la velocità di inversione è sufficientemente bassa da consentire l'isolamento dei solfossidi chirali. Un esempio eccellente è il metilfenilsolfossido.

Prochiralità

Carboni prochirali

Quando un carbonio tetraedrico può essere convertito in un centro chirale cambiando solo uno dei gruppi legati, viene definito carbonio "prochirale". I due atomi di idrogeno sul carbonio prochirale possono essere descritti come "idrogeni prochirali".

Si noti che se, in un "esperimento mentale", dovessimo sostituire uno qualsiasi degli idrogeni prochirali su un centro di carbonio prochirale con un deuterio (l'isotopo ²H dell'idrogeno), il carbonio avrebbe ora quattro sostituenti diversi e quindi sarebbe un centro chirale.

La prochiralità è un concetto importante in chimica biologica, poiché gli enzimi sono in grado di distinguere tra due gruppi "identici" legati a un centro di carbonio prochirale, poiché occupano regioni diverse nello spazio tridimensionale . Si consideri la reazione di isomerizzazione riportata di seguito, che fa parte della biosintesi dei composti isoprenoidi. Non è necessario comprendere la reazione in sé; tutto ciò che dobbiamo riconoscere a questo punto è che l'enzima isomerasi è in grado di distinguere tra gli idrogeni "rossi" prochirali e quelli "blu" sul substrato di isopentenil difosfato (IPP). Nel corso della reazione da sinistra a destra, l'IPP perde specificamente l'idrogeno "rosso" e mantiene quello "blu".

Gli idrogeni prochirali possono essere designati in modo inequivocabile utilizzando una variante del sistema R/S per l'etichettatura dei centri chirali. Per chiarezza, per spiegare questo sistema prenderemo in considerazione una molecola molto semplice, l'etanolo. Per dare un nome agli idrogeni prochirali “rossi” e “blu” dell'etanolo, dobbiamo fare un esperimento mentale. Se, nella nostra immaginazione, cambiassimo arbitrariamente l'H rosso con un deuterio, la molecola sarebbe ora chirale e il carbonio chirale avrebbe la configurazione R (D ha una priorità maggiore di H).

Per questo motivo, possiamo riferirci alla H rossa come pro-R. Al contrario, se cambiamo l'H blu in D e lasciamo l'H rosso come un idrogeno, la configurazione della molecola sarebbe S, riprendendo il nostro esempio di biosintesi degli isoprenoidi, è proprio la pro-S.

Gli idrogeni prochirali possono essere designati come enantiotopici o diastereotopici. Se uno dei due HR sull'etanolo fosse sostituito da un deuterio, i due isomeri risultanti sarebbero enantiomeri (perché non ci sono altri stereocentri nella molecola).

A sinistra: carbonio attaccato al metile, gruppo idrossile e idrogeni enatiotopici (due idrogeni, uno sul cuneo e uno sul trattino). A destra: Entrambe le varianti dopo che un H è stato sostituito da un gruppo D (una con D a cuneo e una con D a trattino). Il testo afferma che sono enantiomeri l'uno dell'altro.

Pertanto, questi due idrogeni sono definiti enantiotopici in (RR)-GAP ha già un centro chirale. Se uno degli idrogeni prochirali HR viene sostituito da un deuterio, si crea un secondo centro chirale e le due molecole risultanti saranno diastereoisomeri (una è S,R,R,R).

Infine, gli idrogeni che non possono essere designati né enantiotopici né diastereotopici sono detti omotopici. Se un idrogeno omotopico è sostituito da deuterio, un centro chirale è un gruppo metilico) sono omotopici. Un enzima non può distinguere tra gli idrogeni omotopici.

I gruppi diversi dagli idrogeni possono essere considerati prochirali. L'alcol qui sotto ha due gruppi metilici prochirali - quello rosso ha configurazione pro-RR - quindi il metile rosso è pro-R

Il citrato è un altro esempio. Il carbonio centrale è un centro prochirale con due “bracci” identici, tranne uno che può essere designato pro-R.

In una reazione di isomerizzazione del ciclo dell'acido citrico (Krebs), un idrossido viene spostato specificamente sul braccio pro-R del citrato per formare isocitrato: anche in questo caso, l'enzima che catalizza la reazione distingue tra i due bracci procirali del substrato.

Gruppi carbonilici e imminici

I carboni planari trigonali, ibridizzati con sp², non sono, come ben sappiamo, centri chirali, ma possono essere centri prochirali se sono legati a tre diversi sostituenti. Noi (e gli enzimi che catalizzano le reazioni di cui sono substrati) siamo in grado di distinguere tra le due “facce” planari di un gruppo organico prochirale, semplicemente usando la stessa classificazione di priorità che conosciamo dal sistema R/S e tracciando un cerchio:

Quando i due gruppi adiacenti a un carbonile (C=O) non sono uguali, possiamo distinguere tra le “facce” re e si della struttura planare. Il concetto di gruppo planare trigonale con due facce distinte entra in gioco quando si considera il risultato stereochimico di una reazione di addizione nucleofila. Si noti che nel corso di una reazione di addizione carbonilica, l'ibridazione del carbonio carbonilico passa da sp² a sp³, il che significa che la geometria del legame cambia da trigonale planare a tetraedrica. Se i due gruppi R non sono equivalenti, con l'aggiunta del nucleofilo si crea un centro chirale. La configurazione del nuovo centro chirale dipende da quale lato del piano carbonilico viene attaccato il nucleofilo. Reazioni di questo tipo danno spesso luogo a una miscela racemica 50:50 di stereoisomeri, ma è anche possibile che uno stereoisomero sia più abbondante, a seconda della struttura dei reagenti e delle condizioni in cui avviene la reazione.

Qui sotto, ad esempio, stiamo osservando dall'alto la faccia anteriore del gruppo chetonico nel piruvato. Se capovolgessimo la molecola sopra, staremmo guardando la faccia si del gruppo chetonico. Si noti che il gruppo carbossilato non ha facce re e si, perché due dei tre sostituenti su quel carbonio sono identici (quando i due forme di risonanza di carbossilato sono presi in considerazione).

Gli enzimi che catalizzano le reazioni sui carboni carbonilici agiscono specificatamente da un lato o dall'altro.

A questo punto non dobbiamo preoccuparci di capire i dettagli della reazione illustrata sopra, se non notare la stereochimica coinvolta. L'idrogeno pro-R (insieme ai due elettroni del legame C-H) viene trasferito sulla faccia si del chetone (in verde), formando, in questo particolare esempio, un alcol con configurazione R. Se il trasferimento fosse avvenuto sulla faccia si del chetone, il chetone si sarebbe trasformato in un alcol. Se il trasferimento fosse avvenuto sulla faccia re del chetone, il risultato sarebbe stato un alcol con la configurazione S.

Chiralità in natura e ambienti chirali

Esistono diverse biomolecole importanti che potrebbero presentarsi come enantiomeri, tra cui amminoacidi e zuccheri. Nella maggior parte dei casi, in natura esiste un solo enantiomero (sebbene alcuni funghi, ad esempio, siano in grado di produrre forme speculari di questi composti). Esamineremo più avanti alcune di queste biomolecole, ma prima esamineremo un composto che si presenta in natura in entrambe le forme enantiomeriche.

Il carvone è un metabolita secondario. Ciò significa che è un composto naturale non direttamente collegato alle funzioni fondamentali di una cellula, come l'autoreplicazione o la produzione di energia. Il ruolo dei metaboliti secondari in natura è spesso difficile da determinare. Tuttavia, questi composti svolgono spesso un ruolo nell'autodifesa, fungendo da deterrenti contro le specie concorrenti in una sorta di scenario di guerra chimica su piccola scala. Sono anche frequentemente utilizzati nelle comunicazioni; questo ruolo è stato studiato in modo più approfondito tra gli insetti, che utilizzano numerosi composti per inviarsi informazioni a vicenda.

Il carvone è prodotto in due forme enantiomeriche. Una di queste forme, chiamata (-)-carvone, si trova nelle foglie di menta ed è la principale responsabile dell'odore caratteristico della menta. L'altra forma, (+)-carvone, si trova nei semi di carvi. Questa forma ha un odore molto diverso e viene tipicamente utilizzata per aromatizzare il pane di segale e altri alimenti dell'Europa orientale.

Si noti che (+)-carvone è un altro nome per (S)-carvone. La designazione (+) si basa sul valore positivo di rotazione ottica, misurato sperimentalmente. Ciò significa che il (-)-carvone è (R)-carvone e avrebbe un valore di rotazione ottica negativo.

Quanto sono diversi, esattamente, questi due composti, (+)- e (-)-carvone? Sono isomeri completamente diversi, con proprietà fisiche diverse? Nella maggior parte dei casi, la risposta è no. Questi due composti hanno lo stesso aspetto (olio incolore), lo stesso punto di ebollizione (230 °C), lo stesso indice di rifrazione (1,499) e peso specifico (0,965). Tuttavia, hanno rotazioni ottiche quasi esattamente opposte.

Due enantiomeri hanno le stesse proprietà fisiche.
Gli enantiomeri hanno rotazioni ottiche opposte.

Chiaramente hanno proprietà biologiche diverse; poiché hanno odori leggermente diversi, devono adattarsi a recettori nasali leggermente diversi, segnalando al cervello se la persona accanto a voi sta masticando una gomma o un pezzo di pane di segale. È come se la mano sinistra entrasse in un guanto da baseball per mancini e non in uno per destrorsi. I recettori che permettono di ottenere un effetto biologico, in questo caso di percepire un certo odore, sono spesso chirali e permettono di inserire solo un enantiomero di un substrato chirale. Un esempio di ciò è mostrato nella figura seguente. Il recettore ha una forma tridimensionale complementare che consente l'inserimento della configurazione R del substrato chirale. Quando la configurazione S del substrato chirale tenta di adattarsi, la configurazione non corrisponde a quella del recettore, come mostrato nel secondo disegno in cui i due gruppi inferiori non si adattano al sito del recettore.

Ambienti chirali

Nella sezione precedente è stato dimostrato che gli enzimi sono in grado di convertire un substrato prochirale in un prodotto a singolo enantiomero. Gli enzimi possono fornire questo effetto perché creano un ambiente chirale. La figura seguente mostra un substrato prochirale. Le sfere magenta e blu rappresentano i sostituenti, mentre le due sfere verdi rappresentano due degli stessi sostituenti disponibili per una determinata reazione. Uno di questi sostituenti è -R e l'altro è -S. Senza la presenza di un ambiente chirale, i due sostituenti verdi sono chimicamente identici. Tuttavia, quando la molecola prochirale interagisce con l'ambiente chirale fornito da un enzima, i due sostituenti verdi diventano chimicamente distinti. Pur essendo achirale, la molecola prochirale può interagire con l'ambiente chirale solo in una posizione specifica. La figura seguente mostra che il sostituente verde -S della molecola prochirale è protetto dall'enzima, mentre il sostituente verde pro-R è esposto e può subire una reazione. In questo caso, l'enzima fornirebbe un prodotto che è prevalentemente l'enantiomero R.

Oltre alle preferenze alimentari e olfattive, ci sono altri motivi per cui potremmo preoccuparci di comprendere gli enantiomeri. L'esempio forse più drammatico dell'importanza degli enantiomeri si trova nel caso della talidomide. La talidomide era un farmaco comunemente prescritto negli anni '50 e '60 per alleviare la nausea e altri sintomi delle nausee mattutine. In realtà, solo un enantiomero della talidomide aveva un effetto terapeutico in questo senso. L'altro enantiomero, oltre a essere terapeuticamente inutile in questa applicazione, si è poi rivelato un teratogeno, cioè produce difetti congeniti pronunciati. Ovviamente non era una buona cosa da prescrivere a donne incinte. Gli operatori dell'industria farmaceutica sono oggi molto più consapevoli di questo tipo di conseguenze, anche se ovviamente non tutti i problemi dei farmaci passano inosservati anche attraverso gli ampi studi clinici richiesti negli Stati Uniti. Dall'epoca della talidomide, tuttavia, un'enorme quantità di ricerca nel campo della chimica organica sintetica è stata dedicata ai metodi per produrre solo un enantiomero di un composto utile e non l'altro. Questo sforzo rappresenta probabilmente il più grande obiettivo della chimica organica sintetica nell'ultimo quarto di secolo.

Gli enantiomeri possono avere proprietà biologiche molto diverse. Ottenere composti enantiomericamente puri è molto importante in medicina e nell'industria farmaceutica.