Utente:AAALONGO07/Sandbox

OBIETTIVI DEL CAPITOLO E ANTEPRIMA DELLA CHIMICA DEL CARBONILE

Obiettivi

• soddisfare tutti gli obiettivi dettagliati elencati in ogni singola sezione.
• progettare una sintesi in più fasi in cui potrebbe essere necessario utilizzare una qualsiasi delle reazioni discusse in questo capitolo insieme a un numero qualsiasi di reazioni dei capitoli precedenti.
• risolvere problemi di “road-map” che richiedono la conoscenza della chimica delle aldeidi e dei chetoni.
• utilizzare prove ottenute da qualsiasi combinazione di spettroscopia infrarossa, spettroscopia di risonanza magnetica nucleare, spettroscopia di massa e reazioni chimiche per determinare la struttura di un'aldeide o di un chetone sconosciuto.
• definire e utilizzare nel contesto i termini chiave introdotti in questo capitolo.

Nel 1969, il National Radio Astronomy Observatory scoprì che la formaldeide era la prima molecola organica poliatomica presente nello spazio interstellare. La reattività della formaldeide le conferisce un'ampia varietà di usi, dal fluido per l'imbalsamazione allo smalto per unghie. La formaldeide contiene un legame C=O chiamato carbonile, fondamentale per lo studio della chimica organica. In questo capitolo inizieremo una discussione articolata sulla chimica del legame carbonilico, partendo dai gruppi funzionali aldeidici e chetonici.

FIGURA

Nel Capitolo 19, approfondiamo la chimica di aldeidi e chetoni. Aldeidi e chetoni vengono trattati insieme perché la loro chimica è molto simile. Tuttavia, durante la lettura del capitolo, assicuratevi di individuare i casi specifici in cui la chimica di queste due classi di composti differisce.

Come di consueto, iniziamo il capitolo con una discussione sulla nomenclatura. Questa introduzione è seguita dalla descrizione dei metodi utilizzati per preparare aldeidi e chetoni in laboratorio. Noterete che alcune di queste reazioni sono già state trattate nelle unità precedenti. Si noti che un'importante differenza tra aldeidi e chetoni è la resistenza dei chetoni all'ossidazione.

Gran parte di questo capitolo è dedicata all'addizione di vari nucleofili al gruppo carbonilico di aldeidi e chetoni. In particolare, discuteremo l'addizione di una varietà di composti azotati, alcoli e yluri del fosforo. Molte di queste reazioni sono importanti per i chimici interessati principalmente alla sintesi di nuovi composti organici.

Descriviamo inoltre la reazione di Cannizzaro e l'addizione coniugata ai composti carbonilici α e β -insaturi. Accenniamo al verificarsi di reazioni di addizione nucleofila nei sistemi biologici e concludiamo l'unità con uno sguardo all'uso di tecniche spettroscopiche nell'analisi di aldeidi e chetoni.

Anteprima della chimica del carbonile

Aldeidi e chetoni sono composti organici che incorporano un gruppo funzionale carbonilico, C=O. L'atomo di carbonio di questo gruppo ha due legami rimanenti che possono essere occupati da sostituenti idrogeno, alchilici o arilici. Se almeno uno di questi sostituenti è idrogeno, il composto è un'aldeide. Se entrambi sono atomi di carbonio, il composto è un chetone.

FIGURA

A causa della maggiore elettronegatività dell'ossigeno, il gruppo carbonilico è polare e aldeidi e chetoni presentano momenti di dipolo molecolare (D) maggiori rispetto agli alcheni. Le strutture di risonanza riportate di seguito illustrano questa polarità e i momenti di dipolo relativi della formaldeide, di altre aldeidi e chetoni.

FIGURA

Questa polarità fa sì che il carbonio carbonilico sia parzialmente positivo (elettrofilo) e l'ossigeno parzialmente negativo (nucleofilo). Il legame C=O è soggetto ad attacchi nucleofili a causa della carica positiva del carbonio e della carica negativa dell'ossigeno. In generale, i nucleofili attaccano il carbonio elettrofilo e diventano parte della struttura mentre l'ossigeno viene protonato formando un gruppo ossidrilico.

FIGURA

Aldeidi e chetoni sono ampiamente diffusi in natura e spesso combinati con altri gruppi funzionali. Esempi di molecole naturali contenenti un gruppo funzionale aldeidico o chetonico sono mostrati nelle due figure seguenti. I composti nella figura 1 si trovano principalmente nelle piante o nei microrganismi, mentre quelli nella figura 2 hanno origine animale. Molte di queste strutture molecolari sono chirali. Quando i composti chirali si trovano in natura, sono solitamente enantiomericamente puri, sebbene fonti diverse possano produrre enantiomeri diversi. Ad esempio, il carvone si trova come enantiomero levogiro (R) nell'olio di menta verde, mentre i semi di cumino contengono l'enantiomero destrogiro (S). In questo caso, il cambiamento della stereochimica causa un drastico cambiamento nell'odore percepito. Aldeidi e chetoni sono noti per i loro odori dolci e talvolta pungenti. L'odore dell'estratto di vaniglia deriva dalla molecola vanillina. Allo stesso modo, la benzaldeide conferisce un forte aroma di mandorle ed è l'odore chimico preferito da questo autore. Grazie alle loro piacevoli fragranze, le molecole contenenti aldeidi e chetoni si trovano spesso nei profumi. Tuttavia, non tutte le fragranze sono gradevoli. In particolare, il 2-eptanone fornisce parte dell'odore pungente del formaggio erborinato e il (R)-muscone è parte dell'odore muschiato del cervo muschiato dell'Himalaya. Infine, i chetoni sono presenti in molti ormoni importanti come il progesterone (un ormone sessuale femminile) e il testosterone (un ormone sessuale maschile). Si noti come sottili differenze nella struttura possano causare drastici cambiamenti nell'attività biologica. La funzionalità chetonica è presente anche nello steroide antinfiammatorio cortisone.

FIGURA

Preparazione di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

1. descrivere in dettaglio i metodi di preparazione delle aldeidi discussi nelle unità precedenti (vale a dire l'ossidazione degli alcoli primari e la scissione degli alcheni).
2. scrivere un'equazione per descrivere la riduzione di un estere ad un'aldeide.
   1. identificare il prodotto formato quando un dato estere viene ridotto con idruro di diisobutilalluminio.
   2. identificare i reagenti e le condizioni utilizzate nella riduzione di un estere ad un'aldeide.
   3. identificare gli svantaggi dell'uso dell'idruro di diisobutilalluminio per ridurre un estere ad un'aldeide.
3. descrivere in dettaglio i metodi di preparazione dei chetoni discussi nelle unità precedenti (vale a dire l'ossidazione degli alcoli secondari, l'ozonolisi degli alcheni, l'acilazione di Friedel-Crafts e l'idratazione degli alchini terminali).
   1. scrivere un'equazione per illustrare la formazione di un chetone tramite la reazione di un cloruro acido con un reagente di litio dialchilrame.
   2. identificare il chetone prodotto dalla reazione di un dato cloruro acido con uno specifico reagente di litio dialchilrame.
   3. identificare il cloruro acido, il reagente litio-dialchilrame, o entrambi, necessari per preparare uno specifico chetone.Aldeidi e chetoni possono essere preparati utilizzando un'ampia varietà di reazioni.

Formazione di aldeidi

Ossidazione di 1° alcoli per formare aldeidi

PCC

Il clorocromato di piridinio ( PCC) è una versione più delicata dell'acido cromico . Il PCC ossida gli alcoli di un gradino più in alto nella scala di ossidazione , dagli alcoli primari ad aldeidi e dagli alcoli secondari a chetoni. A differenza dell'acido cromico, il PCC non ossida le aldeidi ad acidi carbossilici.

FIGURA

Esempio di ossidazione di un alcol primario ad un'aldeide

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Periodina di Dess-Martin (DMP)

Il PCC sta venendo sostituito nei laboratori dal periodinano di Dess-Martin (DMP), che presenta diversi vantaggi pratici rispetto al PCC, come rese più elevate e condizioni di reazione meno rigorose. Il DMP prende il nome da Daniel Dess e James Martin, che lo svilupparono nel 1983. Simile al PCC, ossida gli alcoli primari ad aldeidi senza continuare l'ossidazione ad acido carbossilico. Può essere utilizzato anche per ossidare gli alcoli secondari a chetoni.

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Esempio di ossidazione di un alcol in un chetone utilizzando DMP

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Idratazione di un alchino per formare aldeidi

L'addizione anti-Markovnikov di un gruppo ossidrilico a un alchino forma un'aldeide. L'addizione di un gruppo ossidrilico a un alchino causa la tautomerizzazione che successivamente forma un carbonile. Questo può essere ottenuto mediante reazioni di idroborazione-ossidazione.

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Esempio di reazione di un alchino terminale con disiamilborano seguita da ossidazione con perossido di idrogeno e idrossido che converte l'1-pentino in pentanale

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Riduzione degli esteri con idruri per formare aldeidi

Diverse fonti di idruri consentono la riduzione parziale di alcuni derivati ​​degli acidi carbossilici per formare aldeidi. Queste reazioni vengono solitamente condotte a basse temperature (-78 ° C) per evitare sovrareazioni con l'aldeide prodotta.

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DIBAL-H riduzione del benzoato di metile a benzaldeide

Riduzione con idruri di cloruri acidi per formare aldeidi

La riduzione dei cloruri acidi ad aldeidi richiede reagenti idruri con reattività ridotta, poiché l'idruro di litio e alluminio continuerà a ridursi ad alcol primario

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Esempio di riduzione di un alogenuro acido per formare un'aldeide

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Riduzione idruro di un nitrile per formare aldeidi

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Formazione di aldeidi

Ossidazione di 2° alcoli per formare chetoni

L'ossidazione di 2° alcoli per formare chetoni utilizza in genere il reattivo di Jones (${\ce {CrO3}}$ in ${\ce {H2}}$${\ce {SO4}}$), ma possono essere utilizzati molti altri agenti ossidanti.

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Esempio di ossidazione di un alcol secondario a chetone

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Idratazione degli alchini per formare chetoni

L'addizione di un gruppo ossidrilico a un alchino causa la tautomerizzazione che successivamente forma un carbonile. L'addizione di Markovnikov di un gruppo ossidrilico a un alchino forma un chetone.

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Esempio di reazione di un alchino con ${\ce {Hg2+}}$, ${\ce {H2O}}$ e ${\ce {H2SO4}}$ per dare un chetone

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Acilazione di Friedel-Crafts per formare un chetone

I chetoni aromatici possono essere sintetizzati mediante acilazione di Friedel-Crafts di un anello aromatico con un cloruro acilico. Il cloruro di alluminio (${\ce {AlCl3}}$ ) è utilizzato come catalizzatore acido di Lewis.

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Esempio di acilazione di Friedel-Crafts per formare un chetone dal benzene.

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Reazione dei reattivi di Grignard con nitrili per formare chetoni

I reattivi di Grignard possono attaccare il carbonio elettrofilo di un nitrile per formare un sale di immina. Questo sale può poi essere idrolizzato per diventare un chetone.

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Esempio di addizione di Grignard a un nitrile per dare un chetone.

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Gli alcheni possono essere scissi utilizzando l'ozono (${\ce {O3}}$) per formare aldeidi e/o chetoni

L'ozonolisi è un metodo di scissione ossidativa di alcheni o alchini utilizzando l'ozono (O₂ ) , un allotropo reattivo dell'ossigeno. Il processo consente la sostituzione di doppi o tripli legami carbonio-carbonio con doppi legami con l'ossigeno.

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Esempio di ozonolisi di un alchene per formare aldeidi.

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I reagenti organocuprati convertono i cloruri acidi in chetoni

Una reazione importante presentata dai reagenti litio-alchil-rame (reattivi di Gilman) è l'addizione nucleofila ai cloruri acidi. I reagenti di Gilman sono una fonte di nucleofili carbanionici, simili ai reagenti di Grignard e di organolitio. Tuttavia, la reattività dei reagenti organocuprati è leggermente diversa e questa differenza viene sfruttata per consentire una singola addizione nucleofila per formare un chetone.

FIGURA

Esempio di addizione di organocuprato a un cloruro acido per generare un chetone.

FIGURA

Esercizio

Quali reagenti sarebbero necessari per preparare l'esanale dai seguenti materiali di partenza?

a. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2}}$${\ce {OH}}$

b. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH = CH2}}$

c. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH2 CO2 CH3}}$

d. ${\ce {CH3 CH2 CH2 CH = CH2}}$

Risposta

a. Periodinano di Dess-Martin o PCC in ${\ce {CH2 Cl2}}$

b. 1) ${\ce {O3}}$ 2) Zinco/ ${\ce {H3O+}}$

c. 1) DIBAH 2) ${\ce {H2O}}$

d. 1) ${\ce {BH3}}$ 2) ${\ce {H2O2}}$; 2) Periodinano di Dess-Martin o PCC

Reazioni di addizione nucleofila di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• fornire una descrizione generale delle reazioni di addizione nucleofila di aldeidi e chetoni, identificando i due possibili andamenti (o varianti) che tali reazioni possono assumere dopo l'attacco iniziale del nucleofilo.
• spiegare perché, in generale, le aldeidi subiscono reazioni di addizione nucleofila più facilmente dei chetoni e determinare quale tra due aldeidi o chetoni dati reagirà più facilmente in tali reazioni.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave riportato di seguito.

• reazione di addizione nucleofila

Introduzione

Prima di considerare in dettaglio la reattività di aldeidi e chetoni, dobbiamo fare un passo indietro e ricordare come si presenta il quadro dei legami in un carbonile. I carboni carbonilici sono ibridati sp2 , con i tre orbitali sp2 che formano tre legami sigma sovrapponendosi agli orbitali dei gruppi R (carboni o idrogeni) e a un orbitale ibrido sp2 dell'ossigeno . Grazie agli orbitali sp2 , questi tre legami adottano la geometria planare trigonale tipica dei carbonili. L'orbitale 2p non ibridato rimanente del carbonio carbonilico è perpendicolare a questo piano e forma un legame π "affiancato" sovrapponendosi a un orbitale 2p dell'ossigeno carbonilico.

FIGURA

Il doppio legame carbonio-ossigeno è polare poiché l'ossigeno è più elettronegativo del carbonio, quindi la densità elettronica è maggiore sul lato dell'ossigeno del legame e minore sul lato del carbonio. Ricordiamo che la polarità del legame può essere rappresentata con una freccia dipolo (che punta verso l'atomo più elettronegativo), oppure mostrando l'ossigeno con una parziale carica negativa e il carbonio carbonilico con una parziale carica positiva. Un terzo modo per illustrare il dipolo carbonio-ossigeno è considerare i due principali contributori di risonanza di un gruppo carbonilico: la forma principale, che è quella che si vede tipicamente disegnata nelle strutture di Lewis, e un contributo minore ma molto importante in cui entrambi gli elettroni del legame π sono localizzati sull'ossigeno, conferendogli una carica negativa completa. Quest'ultima rappresentazione mostra il carbonio con un orbitale 2p vuoto e una carica positiva completa.

FIGURA

Il risultato della polarizzazione del legame carbonilico, in qualunque modo venga rappresentato, è semplice da prevedere. Il carbonio, essendo povero di elettroni, è un elettrofilo: rappresenta un ottimo bersaglio per l'attacco di un gruppo nucleofilo ricco di elettroni. Poiché l'estremità ossigeno del doppio legame carbonilico ha una parziale carica negativa, qualsiasi elemento che possa contribuire a stabilizzare questa carica accettando parte della densità elettronica aumenterà la polarità del legame e renderà il carbonio più elettrofilo. Molto spesso un gruppo acido generico svolge questo scopo, donando un protone all'ossigeno carbonilico. Lo stesso effetto può essere ottenuto anche se un acido di Lewis, come uno ione magnesio (Mg2 + ) , si trova in prossimità dell'ossigeno carbonilico.

FIGURA

Addizione nucleofila a un carbonile

La maggior parte delle reazioni importanti che coinvolgono gruppi carbonilici presentano tipicamente un'addizione nucleofila come parte del loro meccanismo. Il meccanismo generico per l'addizione nucleofila di un nucleofilo carico negativamente a un carbonile è mostrato di seguito.

Nel primo passaggio del meccanismo di addizione nucleofila, il nucleofilo forma un legame con l'atomo di carbonio elettrofilo C=O. Ciò causa la reibridazione del carbonio carbonilico da sp2 a sp3 . Queste reazioni differiscono dalle reazioni di sostituzione nucleofila poiché né le aldeidi né i chetoni hanno un gruppo uscente. Invece, gli elettroni del legame π vengono spinti verso l'atomo di ossigeno elettronegativo formando un intermedio alcolico tetraedrico.

FIGURA

Nella seconda fase del meccanismo, l'alcossido viene protonato mediante l'aggiunta di un acido per formare un alcol.

FIGURA

Stereochimica dell'addizione nucleofila a un carbonile

Quando i due gruppi adiacenti a un carbonile non sono uguali, possiamo distinguere tra le " facce" re e si a sp3 ,'facce' della struttura planare. Il concetto di un gruppo planare trigonale avente due facce distinte entra in gioco quando consideriamo il risultato stereochimico di una reazione di addizione nucleofila. Si noti che nel corso di una reazione di addizione carbonilica, l'ibridazione del carbonio carbonilico cambia da sp , il che significa che la geometria del legame cambia da trigonale planare a tetraedrica. Se i due Ri gruppi non sono equivalenti, allora il centro achirale viene creato aggiungendo il nucleofilo. La configurazione del nuovo centro achirale dipende da quale lato del piano carbonilico attacca il nucleofilo. Reazioni di questo tipo spesso risultano in una miscela racemica 50:50 distereoisomeri, ma è anche possibile che uno stereoisomero sia più abbondante, a seconda della struttura dei reagenti e delle condizioni in cui avviene la reazione.

FIGURA

Addizione nucleofila di un neutro

I nucleofili neutri possono anche subire l'addizione nucleofila ai carbonili. Il meccanismo è leggermente diverso rispetto a una carica negativa di un nucleofilo. La presenza di un atomo di idrogeno aggiuntivo nel nucleofilo consente la completa rimozione dell'ossigeno carbonilico sotto forma di acqua e la formazione di un legame C=Nu.

FIGURA

Reattività relativa di aldeidi e chetoni all'addizione nucleofila

In generale, le aldeidi sono più reattive dei chetoni perché hanno una maggiore polarizzazione del legame carbonilico. Il primo catone di carbonio formato nella struttura di risonanza polarizzante di un'aldeide (mostrata sotto) è meno stabile e quindi più reattivo del secondo catone di carbonio formato in una struttura di risonanza simile formata da un chetone. La differenza di stabilità in queste strutture di risonanza è dovuta all'extra gruppo alchilico presente nel chetone. I gruppi alchilici stabilizzano i carbocationi attraverso l'induzione come discusso in

FIGURA

Il carbonio carbonilico della formaldeide è più positivo (più blu) e quindi più reattivo all'addizione nucleofila rispetto al carbonio carbonilico dell'acetone, che è meno positivo (più verde). Come discusso in precedenza, i gruppi che attraggono gli elettroni possono ulteriormente aumentare il carattere positivo di un carbonio carbonilico e quindi facilitare l'addizione nucleofila.

FIGURA

La mappa del potenziale elettrostatico della formaldeide (sinistra) e dell'acetone (destra)

Un altro motivo per cui le aldeidi tendono a essere più reattive all'addizione nucleofila rispetto ai chetoni è l'ingombro sterico. I chetoni hanno due gruppi alchilici legati al carbonio carbonilico, mentre le aldeidi ne hanno solo uno. Ciò significa che i nucleofili hanno un percorso meno ingombrato stericamente quando attaccano il carbonio carbonilico di un'aldeide. Inoltre, lo stato di transizione del passaggio che determina la velocità di formazione dell'intermedio tetraedrico è meno stericamente affollato, a più bassa energia e cineticamente più favorevole per un'aldeide rispetto a un chetone. La differenza di stericità nel carbonio carbonilico di un'aldeide e di un chetone è facilmente osservabile confrontando i modelli di riempimento dello spazio di acetaldeide e acetone.

FIGURA

L'affollamento sterico relativo di acetaldeide (sinistra) e acetone (destra)

Infatti, la reattività di un carbonile verso l'addizione nucleofila diminuisce con l'aumentare dell'ingombro dei sostituenti carbonilici, come si vede nella seguente serie.

FIGURA

Esercizio

La benzaldeide è meno reattiva alle reazioni di addizione nucleofila rispetto alle aldeidi alifatiche. Spiega.

Risposta

Gli anelli aromatici agiscono come gruppi elettron-donatori a causa dell'effetto di risonanza. I gruppi elettron-donatori rendono il gruppo carbonilico della benzaldeide meno elettrofilo.

Esercizio

Confrontare i meccanismi di una reazione ${\ce {SN2}}$ tra 2-bromobutano e cianuro e la formazione di un complesso tetraedrico tra 2-butanone e cianuro.

Risposta

Nella reazione S₀N₂, il nucleofilo cianuro deve subire un attacco retrogrado. Questo causa un'inversione della stereochimica e crea un prodotto stereospecifico. Il carbonile utilizzato nell'addizione nucleofila è trigonale planare. Ciò significa che il nucleofilo cianuro può attaccare da entrambi i piani. Questo tende a creare una miscela racemica di enantiomeri.

FIGURA

Addizione nucleofila di HCN - Formazione di cianidrina

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

1. scrivere un'equazione per descrivere la formazione di una cianidrina da un'aldeide o da un chetone.
2. identificare la cianidrina formata dalla reazione di una data aldeide o chetone con acido cianidrico.
3. identificare l'aldeide o il chetone, i reagenti, o entrambi, necessari per preparare una data cianidrina.
4. descrivere il meccanismo dettagliato per l'aggiunta di acido cianidrico a un'aldeide o a un chetone.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave riportato di seguito.

• cianidrina

Il cianuro di idrogeno (HC≡N) si addiziona reversibilmente alle aldeidi e a molti chetoni formando addotti idrossialcanenitrilici comunemente noti come cianoidrine . Le cianoidrine hanno formula strutturale R₂C (OH)CN. La "R" nella formula rappresenta un gruppo alchilico, un gruppo arilico o un idrogeno.

FIGURA

Reazione generale di formazione della cianidrina

Una caratteristica importante della formazione di cianidrina è che richiede un catalizzatore basico. Poiché l'acido cianidrico è di per sé un acido debole (pKa = 9,25), i risultati migliori si ottengono quando una piccola quantità di una base forte attiva l'acido cianidrico convertendolo in ione cianuro ( -C≡N ) , che può fungere da nucleofilo del carbonio. In assenza di base, la reazione non procede o, nella migliore delle ipotesi, è molto lenta. La formazione di cianidrina è debolmente esotermica ed è favorita per aldeidi, chetoni ciclici e metil chetoni non impediti.

FIGURA

Esempi di formazione di cianidrina

Il cianuro di idrogeno (HCN) è pericoloso da maneggiare perché altamente tossico. Pertanto, in molte sintesi di cianidrine, l'HCN viene creato in situ aggiungendo un acido forte a una miscela di cianuro di sodio e composto carbonilico, in modo da generare acido cianidrico in situ . La quantità di acido aggiunta non deve essere sufficiente a consumare tutto lo ione cianuro, pertanto vengono mantenute condizioni sufficientemente alcaline per un'aggiunta rapida.

Meccanismo di formazione della cianidrina

Nella prima fase del meccanismo, lo ione cianuro agisce da nucleofilo e forma un legame CC con il carbonio carbonilico elettrofilo. I due elettroni del legame π del carbonile vengono spinti sull'ossigeno elettronegativo formando un intermedio tetraedrico, lo ione alcossido. Nella seconda fase, lo ione alcossido viene protonato da HCN, che rigenera lo ione cianuro.

Fase 1: attacco nucleofilo

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Fase 2: Protonazione

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Ulteriore chimica delle cianidrine

I gruppi funzionali cianidrina si rivelano spesso utili grazie alle ulteriori reazioni chimiche possibili grazie alla presenza di una funzionalità ossidrilica e nitrilica. In particolare, la disidratazione può convertire il gruppo ossidrilico in un alchene ( Sezione 17.6 ). Il nitrile può essere convertito in un gruppo funzionale di acido carbossilico mediante reazione con una soluzione acquosa acida calda ( Sezione 20.7 ). Inoltre, il nitrile può essere ridotto mediante aggiunta di ${\ce {LiAlH4}}$ per formare un'ammina primaria.

FIGURA

Altre cianoidrine

Altre cianoidrine interessanti sono: l'acetone cianoidrina e il glicolinitrile .

L' acetonecianidrina ha la struttura (CH3 )₂C (OH)CN ed è utilizzata nella produzione di metilmetacrilato ( noto anche come acrilico). Il glicolonitrile è un composto organico con formula strutturale HOCH₂CN , che è la cianidrina più semplice derivata dalla formaldeide.

Esercizio

Completa la seguente reazione per le cianidrine.

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Completa la seguente reazione per le cianidrine.

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Vero o falso: per formare una cianidrina, si procede aggiungendo rapidamente un acido forte al sale di cianuro per convertire il sale in HCN.

Risposta

Falso, addizione lenta

Esercizio

Vero o falso: le reazioni della cianidrina sono irreversibili .

Risposta

Falso, reversibile

Esercizio

Qual è il prodotto della reazione complessiva?

FIGURA

Risposta

FIGURA

Addizione nucleofila di ammine - Formazione di imine ed enamine

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• scrivere equazioni per descrivere le reazioni che avvengono tra aldeidi o chetoni e ammine primarie o secondarie.
• identificare il prodotto formato dalla reazione di una data aldeide o chetone con una data ammina primaria o secondaria.
• identificare l'aldeide o il chetone, l'ammina, o entrambi, necessari nella sintesi di una data imina o enamina.
• descrivere il meccanismo dettagliato della reazione di un'aldeide o di un chetone con un'ammina primaria.
• descrivere il meccanismo dettagliato della reazione di un'aldeide o di un chetone con un'ammina secondaria.
• spiegare perché la velocità di una reazione tra un'aldeide o un chetone e un'ammina primaria o secondaria dipende dal pH.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave riportati di seguito.

• 2,4-dinitrofenilidrozone
• enammina
• immina

L'addizione nucleofila di ammine comporta la reazione primaria o secondaria di ammine con composti carbonilici come aldeidi o chetoni. Questo forma immine o enammine insieme all'acqua come sottoprodotto. Queste reazioni sono cruciali nella sintesi organica per la costruzione di legami carbonio-azoto e la creazione di vari gruppi funzionali.

Reazioni con ammine primarie per formare immine

La reazione di aldeidi e chetoni con ammoniaca o 1º- ammine forma derivati ​​dell'immina, noti anche come Basi di Schiff (composti con funzione C=N). L'acqua viene eliminata nella reazione.

FIGURA

Previsione dei prodotti di una reazione di formazione di immine

Durante la formazione dell'immina, l'ossigeno carbonilico viene completamente rimosso. L'azoto dell'ammina 1 ° reagente sostituisce l'ossigeno carbonilico per formare il legame imminico C=N. Durante il processo, l'azoto dell'ammina 1 ° perde entrambi i suoi atomi di idrogeno.

FIGURA

Esempi di reazione di formazione di immine

FIGURA

FIGURA

Meccanismo di formazione di immina

La formazione delle immine è un processo reversibile che inizia con l'addizione nucleofila di un'ammina primaria al gruppo carbonilico di un'aldeide o di un chetone. Successivamente, un trasferimento di protoni forma un alcool amminico neutro chiamato carbinolammina. La protonazione acida dell'ossigeno della carbinolamina lo converte in un gruppo di partenza migliore che viene successivamente eliminato come acqua producendo uno ione imminio. La deprotonazione dell'azoto dà il prodotto finale immina.

Fase 1: addizione nucleofila

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Fase 2: Trasferimento protonico

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Fase 3: Protonazione

FIGURA

Fase 4: L'acqua viene eliminata per formare uno ione imminio

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Fase 5: Deprotonazione

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Reversibilità delle reazioni di formazione dell'imina

Le immine possono essere idrolizzate nuovamente nel corrispondente 1

FIGURA

Reazioni che coinvolgono altri reagenti del tipo Y-${\ce {NH2}}$

Un'ampia varietà di sostanze con gruppi -${\ce {NH2}}$ può reagire con aldeidi e chetoni mediante una sequenza di addizione-eliminazione per dare composti con un doppio legame carbonio-azoto. Le immine sono talvolta difficili da isolare e purificare a causa della loro sensibilità all'idrolisi. Di conseguenza, sono stati studiati altri reagenti del tipo Y-NH che danno prodotti stabili (RC=N-Y) utili per caratterizzare le aldeidi e i chetoni da cui sono preparati. Alcuni di questi reagenti sono elencati di seguito, insieme alle strutture e ai nomi dei loro prodotti di reazione carbonilica. Gli idrazoni sono utilizzati come parte della riduzione di Wolff-Kishner e saranno discussi più dettagliatamente. Ad eccezione degli idrazoni non sostituiti, questi derivati sono facilmente preparabili e spesso sono solidi cristallini, anche quando l'aldeide o il chetone di partenza sono liquidi. Poiché i punti di fusione possono essere determinati in modo più rapido e preciso rispetto ai punti di ebollizione, i derivati di questo tipo sono utili per il confronto e l'identificazione dei composti carbonilici. Va notato che, sebbene il semicarbazide abbia tre gruppi azotati (-${\ce {NH2}}$), solo uno di essi è un'ammina reattiva. Gli altri due sono simili alle ammidi e vengono disattivati per risonanza con il gruppo carbonilico adiacente.

FIGURA

Esempio

FIGURA

La cinnamaldeide reagisce con l'idrossilammina per formare l'ossima di cinnamaldeide

FIGURA

L'acetone reagisce con la semicarbazide per formare acetone semicarbazide

La dipendenza dal pH delle reazioni di formazione delle immine

Il pH delle reazioni che formano composti di immine deve essere attentamente controllato. La velocità di formazione di questi composti iminici è generalmente maggiore vicino a un pH di 5 e diminuisce a pH più alti e più bassi. A pH elevati non ci sarà abbastanza acido per protonare l'OH nell'intermedio per consentirne la rimozione come H2O. A pH bassi la maggior parte del reagente amminico sarà legato come acido coniugato all'ammonio e diventerà non nucleofilo.

FIGURA

Variazione schematica della velocità di condensazione di RNH2 con un composto carbonilico in funzione del pH.

Chiaramente, se la coppia di elettroni non condivisi sull'azoto di RNH2 è combinata con un protone, non può attaccare il carbonio carbonilico per dare l'amminoalcanolo prodotto durante il meccanismo. Pertanto, in presenza di un'elevata concentrazione di acidi (pH basso) ci aspettiamo che la velocità e l'equilibrio della reazione complessiva siano sfavorevoli.

FIGURA

La disidratazione dell'amminoalcanolo è catalizzata dagli acidi; questa reazione è normalmente veloce a valori di pH inferiori a 3-4. Con l'aumento del pH al di sopra di 4, la fase di disidratazione nel meccanismo diminuisce di velocità perché richiede un catalizzatore acido. A pH 6 la disidratazione è la fase lenta del meccanismo e, a valori di pH più elevati, diventa infine troppo lenta per fornire una velocità di reazione complessiva utile.

Reazioni biologiche di formazione di immine

Gli intermedi iminici sono comuni nei percorsi biologici. Gli enzimi che formano legami carbonio-carbonio, chiamati aldolasi, spesso formano un legame iminico protonato tra il carbonio carbonilico di un substrato e il -${\ce {NH3+}}$ di un amminoacido lisina che si trova nel sito attivo dell'enzima. La reazione qui sotto mostra una reazione aldolasica del Ciclo di Calvin in cui il substrato contenente carbonile è il diidrossiacetone. Il Ciclo di Calvin è coinvolto nei processi biochimici di fissazione del carbonio e di produzione degli zuccheri nelle piante.

FIGURA

Dopo il completamento del legame carbonio-carbonio che forma la parte della reazione di un'aldolasi, il legame imminico viene idrolizzato, liberando il prodotto in modo che possa diffondere fuori dal sito attivo e consentire l'inizio di un altro ciclo catalitico.

Reazione con le ammine secondarie per formare le enammine

La maggior parte delle aldeidi e dei chetoni reagisce con le 2º-ammine per dare prodotti noti come enammine (alchene + ammina). Va notato che, come la formazione degli acetali, si tratta di reazioni reversibili catalizzate dagli acidi in cui si perde acqua. Le ammine secondarie formano un gruppo funzionale nettamente diverso dopo l'addizione nucleofila perché mancano del secondo idrogeno sull'azoto necessario per la formazione dell'immina. Durante questa reazione un idrogeno viene rimosso da un carbonio adiacente formando un legame C=C.

FIGURA

Previsione dei prodotti di una reazione di formazione di enammina

Durante la formazione di un'enammina l'ossigeno carbonilico viene completamente rimosso. L'azoto del reagente amminico sostituisce l'ossigeno formando un legame N-C. Durante il processo l'ammina perde il suo idrogeno solitario. Un idrogeno viene rimosso da un carbonio adiacente al carbonio carbonilico originale, formando un C=C tra loro.

FIGURA

Esempio

FIGURA

FIGURA

Meccanismo

Fase 1: L'ammina secondaria subisce un'addizione nucleofila per formare un intermedio tetraedrico neutro

FIGURA

Fase 2: Un protone viene trasferito dalla parte dello ione ammonio dell'intermedio tetraedrico alla parte dello ione alcossido. Si forma così un gruppo funzionale neutro chiamato carbinolammina

FIGURA

Fase 3: Il gruppo OH della carbinolamina viene protonato dall'idronio trasformandolo in un buon gruppo di partenza

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Fase 4: Gli elettroni solitari dell'azoto formano il doppio legame C=N, eliminando l'acqua. Si forma così uno ione imminio

FIGURA

Fase 5: l'acqua (o una base) rimuove un idrogeno da un carbonio adiacente per formare un legame alcheno. Questo spinge due elettroni dal doppio legame C=N sull'azoto carico positivamente, creando il prodotto neutro enammina e idronio (o BH).

FIGURA

Reversibilità delle enammine

FIGURA

Esempio

FIGURA

Qualcosa in più: come l'alcol causa la cirrosi e il cancro al fegato?

Uno degli aspetti più insidiosi dell'abuso di alcol è il fatto che permette a chi ne fa uso di continuare, a volte per decenni, a distruggere lentamente il proprio corpo. Il nostro corpo è in realtà progettato per gestire quantità limitate di alcol. Il metabolismo umano comprende enzimi in grado di convertire l'alcol in metaboliti innocui in tre fasi. Nella prima fase, un enzima chiamato alcol deidrogenasi (ADH) agisce come catalizzatore per la conversione dell'alcol nell'intermedio tossico acetaldeide.

FIGURA

Come l'acetaldeide forma un addotto proteico

La formazione di addotti con il DNA ne modifica la struttura e aumenta le possibilità di replicazione irregolare, che è il punto di partenza del cancro. Il nostro corpo ha processi che possono riparare o sostituire le proteine e il DNA danneggiati, ma se si accumulano in quantità sufficiente possono portare a cirrosi, cancro al fegato, insufficienza epatica e morte. L'alcol è responsabile del 28% di tutti i decessi legati alle malattie del fegato negli Stati Uniti ed è anche responsabile di poco più del 3% di tutti i decessi per cancro che si verificano a livello globale. Il carcinoma epatocellulare (cancro del fegato) è il quinto tipo di cancro più comune, con una stima di 500.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno nel mondo. Poiché questo tipo di tumore viene solitamente scoperto tardi, la prognosi è infausta, con un tempo di sopravvivenza mediano di 1-2 mesi.

Esempio

Disegna i prodotti delle seguenti reazioni.

FIGURA

Soluzione

FIGURA

Esempio

Si prega di disegnare la struttura del reagente necessario per produrre il prodotto indicato.

FIGURA

Soluzione

FIGURA

Esempio

Disegna i prodotti delle seguenti reazioni.

FIGURA

Soluzione

FIGURA

Esempio

Si prega di disegnare i prodotti delle seguenti reazioni.

FIGURA

Soluzione

FIGURA

Esempio

Si prega di fornire la struttura del reagente necessario per produrre il seguente prodotto

FIGURA

Soluzione

FIGURA

Addizione nucleofila di alcoli - Formazione di acetali

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

• scrivere un'equazione per illustrare la formazione degli acetali.
• identificare l'acetale formato dalla reazione di una data aldeide o chetone con un dato alcol.
• identificare il composto carbonilico, l'alcol, o entrambi, necessari per formare un dato acetale.
• scrivere un meccanismo dettagliato per la reazione che avviene tra un'aldeide o un chetone e un alcol.
• spiegare come un catalizzatore acido rende aldeidi e chetoni più suscettibili all'attacco degli alcoli.
• illustrare come la reversibilità della reazione tra un'aldeide o un chetone e un alcol può essere utilizzata per proteggere un gruppo carbonilico durante una sintesi organica.

Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave riportati di seguito.

• acetale
• emiacetale

Nella sezione 19.5 è stato dimostrato che l'acqua si aggiunge rapidamente alla funzione carbonilica di aldeidi e chetoni per formare gemino-dioli. In una reazione simile, un equivalente di un alcol, in presenza di un catalizzatore acido, si aggiunge reversibilmente alle aldeidi e ai chetoni per formare un idrossi etere chiamato emiacetale (R2COHOR') (emi, in greco, metà). Questa reazione può continuare aggiungendo un altro equivalente di un alcol per formare un dietere chiamato acetale R2C(OR')2. Gli emiacetali e gli acetali sono gruppi funzionali importanti perché compaiono nelle strutture di molti zuccheri.

Per questa reazione è necessario utilizzare un catalizzatore acido perché gli alcoli sono nucleofili deboli e si addizionerebbero molto lentamente in condizioni neutre. In condizioni acide, l'ossigeno del carbonile viene protonato, aumentando l'elettrofilia del carbonio carbonilico e accelerando la reazione.

FIGURA

Inoltre, è comune rimuovere attivamente l'acqua creata con la formazione di un acetale utilizzando setacci molecolari o una trappola Dean-Stark. Questo passaggio è importante, poiché la formazione degli acetali è reversibile e la rimozione dell'acqua spinge l'equilibrio verso destra secondo il principio di Le Chatelier. Infatti, una volta ottenuti emiacetali o acetali puri, possono essere idrolizzati fino ai loro componenti di partenza mediante trattamento con acido acquoso e un eccesso di acqua.

Formazione di emiacetali

Esempio: Formazione di un emiacetale

FIGURA

Esempio:Idrolisi dell'emiacetale con ritorno al chetone

FIGURA

Formazione degli acetali

Gli acetali sono derivati gemino-dieteri delle aldeidi o dei chetoni, formati per reazione con due equivalenti (o una quantità in eccesso) di un alcol ed eliminazione dell'acqua. I derivati di questo tipo di chetoni erano chiamati in passato chetali, ma l'uso moderno ha abbandonato questo termine. È importante notare che un emiacetale si forma come intermedio durante la formazione di un acetale.

FIGURA

Previsione del prodotto della formazione di un acetale

In generale, il carbonile del reagente viene rimosso e sostituito da due legami singoli tra l'ossigeno e il carbonile originale. Entrambi questi legami singoli sono gruppi O-R prodotti dopo che l'alcol reagente ha perso un idrogeno.

FIGURA

Esempio: Formazione di acetali

FIGURA

Esempio: Idrolisi degli acetali con ritorno al chetone

FIGURA

Meccanismo di formazione di emiacetali e acetali

Dopo la protonazione, un alcol subisce un'addizione nucleofila al gruppo carbonilico formando inizialmente un emiacetale al momento della deprotonazione. L'ulteriore protonazione del gruppo OH nell'emiacetale consente l'eliminazione dell'acqua per formare uno ione ossonio. Un secondo nucleofilo alcolico si aggiunge allo ione ossonio per produrre un acetale protonato. Dopo la deprotonazione, si forma l'acetale prodotto.

Il meccanismo qui illustrato si applica sia alla formazione di acetali che di emiacetali.

Fase 1: Il catalizzatore acido protonata l'ossigeno carbonilico, rendendo il carbonio carbonilico più elettrofilo.

FIGIURA

Fase 2: Un alcol subisce un'addizione nucleofila al carbonile producendo un emiacetale protonato.

FIGURA

Fase 3: L'acqua agisce come base per provocare una deprotonazione creando un emiacetale e un idronio.

FIGURA

Fase 4: Il gruppo OH dell'emiacetale viene protonato e diventa un buon gruppo di partenza.

FIGURA

Fase 5: la coppia di elettroni solitari sull'ossigeno etereo riforma il legame C=O causando l'eliminazione dell'acqua e producendo uno ione ossonio.

FIGURA

Fase 6: Un secondo alcol subisce un'addizione nucleofila allo ione ossonio producendo un acetale protonato.

FIGURA

Fase 7: L'acqua agisce come base e provoca una deprotonazione, creando il prodotto acetale e idronio.

FIGURA

Formazione di acetali ed emiacetali biologici

Le molecole che hanno sia un alcol che un carbonile possono subire una reazione intramolecolare per formare un emiacetale ciclico.

FIGURA

Poiché gli zuccheri contengono spesso gruppi funzionali alcolici e carbonilici, la formazione intramolecolare di emiacetali è comune nella chimica dei carboidrati, come vedremo in

FIGURA

Conversione del D-Glucosio in Beta-D-Glucopiranosio (emiacetale ciclico)

Gli acetali come gruppi protettori

L'importanza degli acetali come derivati carbonilici risiede principalmente nella loro stabilità e mancanza di reattività in ambienti da neutri a fortemente basici. Finché non vengono trattati dagli acidi, soprattutto quelli acquosi, gli acetali presentano tutta la mancanza di reattività associata agli eteri in generale. Tra le reazioni più utili e caratteristiche delle aldeidi e dei chetoni c'è la loro reattività verso i reagenti metallo-idruri (LiAlH) fortemente nucleofili (e basici) e i reagenti organometallici (RMgX e RLi). Se il gruppo funzionale carbonilico viene convertito in un acetale, questi potenti reagenti non hanno alcun effetto; pertanto, gli acetali sono eccellenti gruppi protettivi, quando è necessario prevenire queste reazioni di addizione irreversibili. Per ottenere questo risultato, è comune utilizzare un diolo come il glicole etilenico (piuttosto che due equivalenti di un alcol semplice) per formare un anello acetale ciclico comunemente chiamato diossolano.

FIGURA

Poiché entrambi i gruppi OH fanno parte della stessa molecola, la seconda addizione nucleofila nella formazione dell'acetale è intramolecolare e forma un anello. Gli acetali ciclici sono più stabili all'idrolisi rispetto a quelli aciclici e sono anche cineticamente favoriti perché la reazione intramolecolare di chiusura dell'anello è veloce.

FIGURA

Una volta realizzata la reazione di addizione (o qualsiasi altra reazione necessaria per proteggere il carbonile), la reversibilità della formazione dell'acetale può essere sfruttata per riformare il carbonile originale.

Esercizio

Per ogni acetale/chetale A-D della figura seguente, specificare i materiali di partenza aldeidici/chetonici e alcolici richiesti.

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Classificare ciascuna delle seguenti molecole come emiacetale, acetale, idrato di un'aldeide o idrato di un chetone.

FIGURA

Risposta

A - emiacetale, B - acetale, C - emiacetale, D - acetale, E - idrato di un'aldeide

Esercizio

Specificare l'acetale che si formerebbe da una reazione tra i composti di partenza indicati.

a. FIGURA

b. FIGURA

Risposta

a. FIGURA

b. FIGURA

Esercizio

Specificare la combinazione di aldeide/chetone e alcol necessaria per formare i composti dell'esercizio 2.

Risposta

FIGURA

Riduzioni biologiche

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovreste essere in grado di

• determinare se una data aldeide subirà o meno la reazione di Cannizzaro.

• scrivere un'equazione per illustrare la reazione di Cannizzaro.

• identificare i prodotti che si formano quando una data aldeide subisce la reazione di Cannizzaro.

• scrivere il meccanismo dettagliato della reazione di Cannizzaro.

Termini chiave

Assicuratevi di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave riportati di seguito.

• reazione di Cannizzaro

Come si è visto nella sezione 18.11, le reazioni di addizione nucleofila di solito non si verificano in molti derivati dell'acido carbossilico a causa della presenza di un gruppo di partenza. Dopo l'addizione nucleofila, l'intermedio tetraedrico alcossido può riformare il carbonile eliminando il gruppo lasciante nell'ambito di una reazione chiamata sostituzione nucleofila acilica. La reazione di sostituzione nucleofila acilica sarà discussa in modo più approfondito nel Capitolo 21.

FIGURA

Questa reazione non avviene nelle aldeidi o nei chetoni perché i sostituenti alchilici o idrogeni sono gruppi di partenza molto scarsi. Dopo l'addizione nucleofila, la carica negativa sull'intermedio tetraedrico dell'alcossido rimane sull'ossigeno e viene successivamente protonata per formare un gruppo ossidrile (OH). Questo rappresenta la reazione di addizione nucleofila 1,2 discussa nella maggior parte di questo capitolo.

FIGURA

La reazione di Cannizzaro

Un'importante eccezione all'idea che l'idrogeno costituisca un gruppo di partenza povero è rappresentata dalla reazione di Cannizzaro, scoperta nel 1853 da Stanislao Cannizzaro. Una reazione caratteristica delle aldeidi prive di idrogeni α è l'autossidazione-riduzione che subiscono in presenza di una base forte. Se l'aldeide ha idrogeni α, le altre reazioni avvengono di solito più rapidamente. La reazione di Cannizzaro combina molte caratteristiche delle altre reazioni studiate in questo capitolo. Durante questa reazione, l'aggiunta nucleofila di un idrossido (-OH) a un'aldeide dà un intermedio alcossido tetraedrico. L'alcossido successivamente riforma il carbonile, eliminando uno ione idruro (-:H) come gruppo di partenza e creando un prodotto acido carbossilico ossidato. Lo ione idruro eliminato riduce una seconda molecola di aldeide, in modo simile ai reagenti contenenti idruri LiAlH4 e NaBH4, per creare un prodotto alcolico ridotto. Ad esempio, il metanale crea metanolo (ridotto) e acido metanoico (ossidato) quando viene riscaldato con NaOH acquoso.

Esempio

Metanale sottoposto a reazione di Cannizzaro per formare metanolo e acido metanoico

Meccanismo della reazione di Cannizzaro

Il primo passo del meccanismo è l'addizione nucleofila reversibile di uno ione idrossido al gruppo carbonilico di un'aldeide. Questo è analogo al primo passo meccanicistico nella formazione di un idrato in condizioni basiche. Il nucleofilo idrossido attacca il carbonio carbonilico elettrofilo formando un legame singolo C-O. I due elettroni del legame pi greco del carbonile vengono spinti sull'ossigeno elettronegativo per formare un intermedio alcossido tetraedrico. Nella seconda fase del meccanismo, l'intermedio alcossido riforma il carbonile, eliminando uno ione idruro come gruppo di partenza, e forma un gruppo funzionale acido carbossilico come prodotto ossidato. Lo ione idruro agisce come nucleofilo e attacca il carbonio carbonilico di una seconda aldeide formando un legame C-H. I due elettroni del secondo legame pi greco vengono spinti sull'ossigeno elettronegativo per formare un altro intermedio alcossido. Questo intermedio alcossido viene rapidamente protonato per formare un gruppo funzionale alcolico come prodotto ridotto.

Fase 1: attacco nucleofilo

FIGURA

Fase 2: Trasferimento di idruri

FIGURA

Riduzioni biologiche che utilizzano il trasferimento di idruri a un carbonile

La reazione di Cannizzaro è interessante perché il suo meccanismo è analogo alle riduzioni di idruri di carbonile che si verificano nel percorso biologico di molti organismi viventi. Uno dei più importanti agenti riducenti biologici è il NADH (la forma ridotta del nicotinammide adenina dinucleotide) che può agire come fonte dello ione idruro. Il NADH dona un idruro ai carbonili in modo analogo all'intermedio ione alcossido della reazione di Cannizzaro. Una serie di elettroni solitari su un atomo di azoto del NADH spinge via l'idruro come gruppo di partenza formando NAD+ (la forma ossidata del nicotinammide adenina dinucleotide). L'idruro espulso si aggiunge come nucleofilo a un'ampia varietà di molecole biologiche contenenti carbonili. Alcuni esempi di questa addizione sono descritti di seguito.

La nicotinammide adenina dinucleotide: un coenzima che trasferisce idruri

Anche se in questa sezione parliamo di idruri che agiscono come nucleofili e gruppi lascianti, sapete già che gli ioni idruro discreti sono troppo instabili per esistere come intermedi effettivi nelle reazioni organiche delle cellule viventi. Le reazioni redox biochimiche che coinvolgono il trasferimento di idruri richiedono la partecipazione di un coenzima di trasferimento di idruri. Nelle reazioni che coinvolgono i composti carbonilici, una molecola chiamata nicotinammide adenina dinucleotide svolge generalmente questo ruolo. La struttura completa della forma ossidata di questo coenzima, abbreviata in NAD+, è mostrata di seguito, con il gruppo attivo della nicotinammide colorato in blu.

FIGURA

Poiché la chimica redox avviene specificamente nella parte nicotinammidica della molecola, in genere il resto della molecola viene semplicemente indicato come gruppo “R”. Il NAD+ e il NADP+ funzionano entrambi nelle reazioni redox biochimiche come accettori di idruri, cioè come agenti ossidanti. Le altre forme del coenzima, NADH e NADPH, fungono da donatori di idruri, cioè da agenti riducenti.

FIGURA

Il fosfato sul gruppo nucleotidico pentoso del NADP+ e del NADPH si trova lontano dall'anello nicotinammidico e non partecipa direttamente alla funzione di trasferimento degli idruri del cofattore.

FIGURA

Questa reazione può essere semplificata nel modo seguente:

FIGURA

Stereochimica delle reazioni di trasferimento degli idruri

Le reazioni di chetone/aldeide idrogenasi sono stereospecifiche in due modi distinti. Nella direzione dell'idrogenasi, l'attacco dell'idruro può avvenire dalla faccia Re o Si di un carbonile asimmetrico, portando all'alcol S o R a seconda delle priorità di R1 e R2 (nell'esempio R1 ha una priorità maggiore di R2).

FIGURA

La specificità è determinata da quale lato del substrato chetonico o aldeidico è legato il cofattore NAD(P)H nel sito attivo. Inoltre, le idrogenasi catalizzano specificamente il trasferimento dell'idrogeno pro-R o pro-S al C4 dell'anello nicotinammidico. Nell'esempio seguente, l'idrogeno pro-R del NADH viene trasferito per ridurre il chetone.

FIGURA

Esempi di reazioni biologiche di trasferimento di idruri

1. Nel 1997 è stato scoperto un enzima in una classe di microbi noti come “archei” che catalizza la stessa reazione con la stereochimica del substrato opposta (J. Biochem 1997, 122, 572). Il ruolo metabolico primario dell'enzima sembra essere quello di catalizzare la riduzione del diidrossiacetone fosfato a (S)-glicerolo fosfato, con il trasferimento dell'atomo di idrogeno pro-R dal NADPH alla faccia posteriore del diidrossiacetone fosfato.

FIGURA

2. In una reazione molto importante per i produttori di vino e birra, un enzima dipendente dal NADH nel lievito produce etanolo riducendo l'acetaldeide. L'acetaldeide deriva dalla decarbossilazione del piruvato dipendente dalla tiamina difosfato.

FIGURA

3. La fermentazione dell'acido lattico avviene convertendo il piruvato in lattato attraverso l'aggiunta di idruri, utilizzando l'enzima lattato deidrogenasi e producendo NAD+ nel processo. Questo processo avviene nei muscoli privi di ossigeno e in alcuni batteri. È responsabile del sapore aspro di crauti e yogurt.

FIGURA

Esercizio

Disegnare i prodotti attesi della seguente reazione:

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Disegnare i prodotti attesi della seguente reazione:

FIGURA

Risposta

FIGURA

Spettroscopia di aldeidi e chetoni

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

1. Identificare la regione dello spettro infrarosso in cui si trova l'assorbimento carbonilico di aldeidi e chetoni.
2. identificare la regione dello spettro infrarosso in cui si trovano i due caratteristici assorbimenti di aldeidi C$\ce{-}$H.
3. Utilizzare una tabella di frequenze di assorbimento caratteristiche per aiutare nella determinazione della struttura di un'aldeide o di un chetone sconosciuto, dato il suo spettro infrarosso e altri dati spettrali o sperimentali.
4. identificare la regione di uno spettro NMR protonico in cui si verificano assorbimenti causati dalla presenza di protoni aldeidici e protoni attaccati agli atomi di α-carbonio di aldeidi e chetoni.
5. Identificare due importanti frammentazioni che si verificano quando le aldeidi alifatiche e i chetoni vengono sottoposti ad analisi mediante spettrometria di massa.

Termini chiave

Assicurati di poter definire e utilizzare nel contesto il termine chiave riportato di seguito.

• Riarrangiamento di McLafferty

Spettri IR

Chetoni

La banda di vibrazione di stiramento del carbonile (C=O) dei chetoni alifatici saturi appare a:

• Chetoni alifatici 1715 cm-1
• α, β-insaturi (enoni) 1685-1666 cm-1

La Figura mostra lo spettro del 2-butanone. Si tratta di un chetone saturo e la banda C=O appare a 1715.

FIGURA

Aldeide

Negli spettri IR di un'aldeide, di solito compare un picco intorno a 2720 cm-1 e spesso appare come un picco a forma di spalla proprio a destra degli stiramenti C-H degli alchili.

Tratto H-C=O 2830-2695 cm-1

Tratto C=O1

• Aldeidi alifatiche 1740-1720 cm-1

• α, aldeidi β-insature (enoni) 1710-1685 cm-1

La Figura mostra lo spettro della butirraldeide.

FIGURA

Spettro infrarosso della butirraldeide

Spettri 1H NMR

Gli idrogeni attaccati a un carbonio adiacente al carbonio ibridato sp2 nelle aldeidi e nei chetoni sono deschermati a causa dell'anisotropia creata dal legame C=O e di solito si evidenziano a 2,0-2,5 ppm.

FIGURA

Gli idrogeni delle aldeidi sono altamente deschermati e appaiono molto in basso, a 9-10 ppm, a causa dell'anisotropia creata dagli elettroni pi greco del legame C=O e dell'induzione causata dall'atomo di ossigeno altamente elettronegativo.

FIGURA

Di seguito è riportato lo spettro NMR 1H del 2-metilpropanale. I gruppi metilici (Hb) compaiono a 1,1 ppm. Il gruppo -CH- è spostato in basso per effetto di un gruppo aldeidico adiacente (2,4 ppm). Lo spostamento chimico dell'idrogeno aldeidico è altamente deschermato (9,6 ppm). Il pattern di splittaggio è determinato dalla regola (N+1): Ha è diviso in due picchi da Hb (#di protoni=1). Hb ha un pattern a sette da Ha (#di protoni=6). Hc ha un solo picco. (Si noti che Hc ha un andamento a doppietto rispetto a Hb a causa dell'accoppiamento vicinale protone-protone).

FIGURA

Spettri 13C NMR

Le aldeidi e i chetoni hanno picchi 13C NMR caratteristici che appaiono nell'intervallo 190-215 ppm. Pochissimi tipi di carboni assorbono in questo intervallo, quindi la presenza di un picco 13C intorno ai 200 ppm è considerata una prova per un gruppo carbonilico.

FIGURA

Spettri di massa

Le aldeidi e i chetoni danno generalmente segnali moderatamente intensi dovuti ai loro ioni molecolari, M+. Pertanto, la determinazione del peso molecolare di un chetone mediante la spettroscopia di massa non è in genere difficile. Inoltre, esistono alcuni pattern di frammentazione caratteristici che aiutano l'identificazione strutturale. Questi sono:

• Formazione dello ione molecolare:

FIGURA

• α scissione per formare uno ione acilico. Questo è solitamente il picco di base nello spettro di massa.

FIGURA

FIGURA

• Un modello di frammentazione comune per i composti carbonilici più grandi è un trasferimento di idrogeno γ

con scissione β chiamato riarrangiamento McLafferty:

FIGURA

FIGURA

Lo spettro di massa del 2-esanone mostra un “frammento di McLafferty” a m/z = 58, mentre il frammento del propene non viene osservato perché è una specie neutra (ricordiamo che in MS si osservano solo frammenti cationici). Il picco di base in questo spettro è uno ione acilico formatosi dopo la scissione alfa e si trova a m/z = 43. Il picco dello ione molecolare si trova a m/z = 43. Il picco dello ione molecolare è a m/z =100.

FIGURA

Spettri di assorbimento elettronico

FIGURA

L'assorbimento a 277 nm per il 2-butanone è una transizione n → pi∗, mentre con il 3-buten-2-one questo assorbimento si sposta a lunghezze d'onda maggiori (324 nm). Per il 3-buten-2-one è presente anche un'intensa banda di assorbimento a 219 nm, che è una transizione pi →pi∗. Nel caso del 2-butanone si verifica un assorbimento corrispondente a 185 nm, che non rientra nell'intervallo dello spettrometro utilizzato per la rilevazione degli spettri.

FIGURA

Esercizio

Quali sono le masse di tutti i componenti delle seguenti frammentazioni?

FIGURA

Risposta

FIGURA

Esercizio

Una miscela è stata separata in tre frazioni: A, B e C. L'analisi elementare rivela che le frazioni sono isomeri strutturali con la seguente composizione: 69,72% C, 11,70% H e 18,58% O. Gli spettri IR di tutte le frazioni mostrano diverse bande moderate intorno a 2950 cm-1 e una banda forte vicino a 1700 cm-1. Gli spettri NMR del protone e del 13C per ciascuna frazione sono mostrati di seguito. Indicare il nome comune e disegnare la struttura di legame per ogni frazione e correlare i segnali NMR con i rispettivi atomi.

FIGURA

Risposta

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