Quando gli alcoli reagiscono con un alogenuro di idrogeno, avviene una sostituzione che produce un alogenuro alchilico e acqua:
L’ordine di reattività degli alcoli è: 3° > 2° > 1° metile.
L’ordine di reattività degli alogenuri di idrogeno è: HI > HBr > HCl (HF è generalmente poco reattivo).
La reazione è catalizzata dagli acidi. Gli alcoli reagiscono con i fortemente acidi alogenuri di idrogeno HCl, HBr e HI, ma non reagiscono con i sali non acidi come NaCl, NaBr o NaI. Gli alcoli primari e secondari possono essere convertiti in cloruri e bromuri alchilici facendoli reagire con una miscela di un alogenuro di sodio e acido solforico.
Gli alcoli secondari, terziari, allilici e benzilici sembrano reagire secondo un meccanismo che prevede la formazione di un carbocatione, in una reazione di tipo SN1, in cui l'alcol protonato agisce come gruppo uscente.
Il meccanismo SN1 è illustrato dalla reazione tra alcol ter-butilico e acido cloridrico in soluzione acquosa (H₃O⁺, Cl⁻). I primi due passaggi di questo meccanismo di sostituzione SN1 consistono nella protonazione dell'alcol per formare uno ione ossonio. Anche se lo ione ossonio si forma tramite protonazione dell’alcol, può anche essere considerato come un complesso acido-base di Lewis tra il catione R⁺ e l’acqua (H₂O). La protonazione dell’alcol trasforma un cattivo gruppo uscente (OH⁻) in un buon gruppo uscente (H₂O), il che rende il passaggio di dissociazione del meccanismo SN1 più favorevole.
Nel primo passaggio: l’alcol accetta un protone. Nel secondo passaggio: il gruppo ossidrilico protonato si stacca come gruppo uscente, formando un carbocatione e una molecola d’acqua.
Nel terzo passaggio, il carbocatione reagisce con un nucleofilo (un alogenuro) completando la sostituzione.
Quando convertiamo un alcol in un alogenuro alchilico, eseguiamo la reazione in presenza di acido e di ioni alogenuro, ma non ad alta temperatura. Gli ioni alogenuro sono buoni nucleofili (molto più forti dell’acqua), e dato che sono presenti in alta concentrazione, la maggior parte dei carbocationi reagisce con una coppia di elettroni di un alogenuro per formare una specie più stabile: il prodotto, un alogenuro alchilico. Il risultato complessivo è una reazione SN1.
Non tutte le conversioni acido-catalizzate di alcoli in alogenuri alchilici avvengono tramite la formazione di carbocationi. Gli alcoli primari e il metanolo reagiscono per formare alogenuri alchilici in condizioni acide secondo un meccanismo SN2. In queste reazioni, la funzione dell’acido è quella di produrre l’alcol. L’anione alogenuro poi sostituisce una molecola di acqua (un buon gruppo uscente) legata al carbonio; questo produce un alogenuro alchilico:
L’acqua è un buon gruppo uscente quando proviene da un alcol primario protonato o dal metanolo.
Anche in questo caso, è necessario un acido. Sebbene gli ioni alogenuro (soprattutto ioduro e bromuro) siano nucleofili forti, non sono abbastanza forti da effettuare reazioni di sostituzione direttamente con gli alcoli. Lo spostamento diretto del gruppo ossidrile non avviene perché il gruppo uscente dovrebbe essere uno ione idrossido fortemente basico:
Conversione degli alcoli in alogenuri alchilici usando SOCl₂ o PBr₃
I metodi più comuni per convertire alcoli primari e secondari nei corrispondenti cloro- e bromo-alcani (cioè per sostituire il gruppo ossidrilico) consistono nel trattamento con cloruro di tionile (SOCl₂) e tribromuro di fosforo (PBr₃), rispettivamente. Questi reagenti sono generalmente preferiti rispetto all’uso di acidi alogenidrici concentrati a causa della loro forte acidità e delle possibili riarrangiamenti carbocationici che possono verificarsi.
I chimici organici sintetici, quando desiderano convertire un alcol in un miglior gruppo uscente, hanno a disposizione diversi metodi. Una strategia comune è convertire l’alcol in un cloruro o bromuro alchilico usando cloruro di tionile o tribromuro di fosforo:
Entrambi i reagenti formano un alogenuro alchilico tramite un meccanismo SN2. Il meccanismo di entrambe le reazioni inizia rendendo il gruppo -OH dell'alcol un gruppo uscente migliore attraverso la conversione in un intermedio.
Il cloruro di tionile crea un intermedio clorosolfito (-OSOCl).
Il tribromuro di fosforo crea un intermedio dibromofosfito (-OPBr₂).
Questi composti intermedi vengono successivamente eliminati durante una reazione SN2 con lo ione alogenuro corrispondente. Poiché la reazione avviene tramite un attacco posteriore (backside attack), si ha inversione della configurazione al carbonio.
In alternativa, possiamo trasformare il gruppo alcolico in un estere solfonico usando cloruro di para-toluene solfonile (Ts-Cl) o cloruro di metansolfonile (Ms-Cl), creando rispettivamente un tosilato o un mesilato organico. A differenza delle reazioni di alogenazione, il legame C-O dell’alcol non viene rotto durante la conversione in un tosilato o mesilato, quindi la reazione avviene con ritenzione (mantenimento) della configurazione al carbonio elettrofilo.
I gruppi tosilato e mesilato sono eccellenti gruppi uscenti nelle reazioni di sostituzione nucleofila grazie alla delocalizzazione per risonanza della carica negativa sull’ossigeno uscente. Si comportano in modo simile gli alogenuri alchilici e possono subire reazioni S- N2 o S -N1 a seconda delle condizioni.
La sintesi in laboratorio dell'isopentenil difosfato - la molecola “building block” utilizzata in natura per la costruzione di molecole isoprenoidi come il colesterolo e il b-carotene - è stata realizzata convertendo prima l'alcol in un tosilato organico (fase 1), quindi spostando il gruppo tosilato con un nucleofilo pirofosfato inorganico (fase 2).
Uso degli esteri della solfonato per il controllo stereochimico
I gruppi tosilato e mesilato, grazie alla conservazione della configurazione durante la loro formazione, rappresentano una risorsa importante per il controllo stereochimico nella sintesi organica. Nella conversione di un alcol in un alogenuro, destinata a una successiva sostituzione SN2, si verificano due inversioni di configurazione:
La prima durante la trasformazione dell’alcol in alogenuro.
La seconda durante la reazione SN2.
Nel complesso, questi passaggi reattivi producono un composto con la stessa stereochimica della molecola di partenza.
Quando invece si utilizza un tosilato o un mesilato per una conversione simile, si verifica una sola inversione di configurazione. Durante la trasformazione dell’alcol in tosilato, la configurazione dell’alcol di partenza viene conservata. Ciò significa che il tosilato avrà la stessa configurazione stereochimica dell’alcol iniziale. La successiva reazione SN2 sul tosilato provoca un'inversione di configurazione, generando così un prodotto con stereochimica opposta rispetto all’alcol di partenza. La figura seguente mostra la stereochimica relativa di una serie di reazioni che riassumono questi concetti.
Un modo per sintetizzare alcheni è la disidratazione degli alcoli, un processo in cui gli alcoli eliminano una molecola d'acqua e formano un doppio legame tramite meccanismi E1 o E2. La disidratazione degli alcoli per generare alcheni si ottiene riscaldando gli alcoli in presenza di un forte acido (solitamente acido solforico o fosforico) ad alta temperatura.
L'intervallo richiesto di temperatura di reazione diminuisce con l'aumentare della sostituzione del carbonio contenente idrossile. Temperature tipiche:
Alcoli primari: 170°–180°C
Alcoli secondari: 100°–140°C
Alcoli terziari: 25°–80°C
Se la temperatura non è abbastanza alta, gli alcoli invece di disidratarsi formando alcheni, reagiscono tra loro formando eteri (es. sintesi di Williamson).
Meccanismo di disidratazione dell’alcol in alchene
Gli alcoli primari subiscono un’eliminazione bimolecolare (meccanismo E2), mentre gli alcoli secondari e terziari seguono un’eliminazione unimolecolare (meccanismo E1). La reattività relativa degli alcoli nella reazione di disidratazione può essere ordinata come segue:
Gli alcoli primari si disidratano secondo il meccanismo E2.
L’ossigeno del gruppo ossidrile viene protonato da un acido (ad esempio acido solforico, H₂SO₄), formando un gruppo uscente alchilssonio (alkyloxonium).
Successivamente, in un processo concertato, la base coniugata dell’acido (HSO₄⁻) rimuove un protone da un carbonio adiacente, mentre il gruppo alchilssonio viene espulso come gruppo uscente, portando alla formazione del doppio legame dell’alchene.
Questa reazione segue la regola di Zaitsev, che stabilisce che il prodotto principale sarà l’alchene più stabile. In questo caso, tuttavia, si forma un solo possibile prodotto alchenico.
Il gruppo –OH attrae un protone dall’acido. Si forma un doppio legame.
Meccanismo E1 per la disidratazione di alcoli in alcheni secondari e terziari
Gli alcoli secondari e terziari si disidratano secondo il meccanismo E1. Analogamente alla reazione precedente, il gruppo –OH viene protonato per formare un ione alchilssonio. Tuttavia, in questo caso, il gruppo –OH abbandona per primo, generando un carbocatione come intermedio di reazione. Successivamente, la molecola d’acqua eliminata (che è una base più forte rispetto a HSO₄⁻) estrae un protone da un carbonio adiacente, portando alla formazione del doppio legame.
Nel meccanismo illustrato di seguito, si nota che l’alchene formato dipende da quale protone adiacente viene rimosso:
le frecce rosse indicano la formazione del 2-butene (più sostituito), mentre le frecce blu indicano la formazione del 1-butene (meno sostituito).
Anche questa reazione segue la regola di Zaitsev, secondo cui il prodotto principale è l’alchene più stabile.
Come regola generale:
Gli alcheni più sostituiti sono più stabili di quelli meno sostituiti.
Gli alcheni trans sono più stabili di quelli cis.
Pertanto, l’isomero trans del 2-butene è il prodotto principale atteso.
Reazioni di disidratazione simili avvengono anche nei sistemi biologici, in genere secondo un meccanismo E1cB, dove il gruppo uscente –OH si trova a due atomi di carbonio da un gruppo carbonilico. Un esempio è la disidratazione del 5-deidrochinato per formare 5-deidrosichimato, una tappa nella biosintesi degli aminoacidi aromatici (es. tirosina). Inizialmente, un enzima biologico deprotona il carbonio adiacente al carbonile. L’intermedio carbanionico risultante forma un doppio legame eliminando il gruppo –OH, che viene protonato da un acido per formare acqua.
L’eliminazione E2 di alcoli secondari e terziari in condizioni blande e basiche può essere ottenuta tramite trattamento con triossido di fosforo (POCl₃) in piridina. La piridina funge sia da solvente che da base, rimuovendo un protone adiacente nel meccanismo E2.
La reazione inizia con l'alcol reagente che subisce una reazione di sostituzione con POCl₃ per formare un intermedio diclorofosfato. Successivamente la piridina rimuove un protone adiacente e il gruppo diclorofosfato viene eliminato come gruppo di partenza per formare un doppio legame con un meccanismo E2.
step 1
L’alcol reagisce con POCl₃ formando un intermedio diclorofosfonico tramite sostituzione.step 2
La piridina estrae un protone adiacente, e il gruppo diclorofosfato viene eliminato come gruppo uscente, con formazione di un doppio legame (meccanismo E2).
Gli alcoli possono essere convertiti in esteri mediante reazione con acidi carbossilici in presenza di un acido forte come catalizzatore.Spesso, la reattività dell’acido carbossilico viene aumentata tramite trasformazione in cloruro acilico (funzione acilica) usando cloruro di tionile (SOCl₂).Il cloruro acilico così ottenuto può poi reagire con un alcol per formare un estere.
Nei sistemi biologici, la formazione di esteri avviene tramite un processo simile, ma si utilizzano tioesteri o fosfati acil-adenosinici invece dei cloruri acilici.
Disegna il prodotto atteso dalla reazione del cicloesanolo con i seguenti reagenti: (a) SOCl₂ (b) PBr₃
Disegna il prodotto atteso del trattamento dei seguenti composti con OPCl₃ in piridina:
Esercizio 2
Disegna il prodotto atteso della reazione del cicloesanolo con i seguenti reagenti:
(A) CrO₃, H₂SO₄, H₂O
(B) Dess–Martin Periodinane
(C) SOCl₂
(D) NaH e 1-bromoetano
(E) PBr₃
Esercizio 3
A partire dal cicloesanolo, descrivi come preparare i seguenti composti:
(A) Acetato di cicloesile
(B) 1-allilcicloesan-1-olo
(C) cicloesene
(D) etossicicloesano
Esercizio 4
Nel cicloesanone, un chetone, indica la polarità del legame tra ossigeno e carbonio.
Esercizio 5
Nella disidratazione del 1-metilcicloesanolo, quale prodotto è favorito?
Esercizio 6
Nella disidratazione di questo diolo, il prodotto risultante è un chetone. Disegna il meccanismo della sua formazione.
(Suggerimento: avviene una riorganizzazione.)
Esercizio 7
Disegna il meccanismo della reazione del cloruro di tionile con il cicloesanolo, illustrato di seguito.
Esercizio 8
Disegna il meccanismo a freccia della disidratazione acido-catalizzata del seguente alcol, assicurandoti di disegnare entrambi i possibili meccanismi. Assumi che non vi sia riorganizzazione nei primi due prodotti.
Quale sarebbe il prodotto principale?
Se avvenisse un riorganizzazione, disegna il prodotto principale previsto.
Esercizio 9
L’epossido seguente può essere trasformato in un alcol usando un reattivo di Grignard, ad esempio allilmagnesio cloruro.
Disegna il prodotto della reazione dell’epossido con tale reattivo e successiva idrolisi con H₂O.
Nota la stereochimica e ricorda che i carboni benzilici sono ottimi elettrofili per SN2.
Esercizio 10
Come visto nell’esempio precedente, molti composti chirali contengono alcoli. Uno degli esempi più comuni sono gli zuccheri.
Dato lo zucchero seguente, l’allitolo, è anch’esso chirale?
Il concetto generale delle reazioni di ossidazione e riduzione, appreso in chimica generale, è che quando un composto o un atomo viene ossidato, perde elettroni, mentre quando viene ridotto, li acquista. Per tenere traccia degli elettroni nelle molecole organiche, si utilizza un formalismo noto come stato di ossidazione. Gli stati di ossidazione non rappresentano la carica reale di un atomo, ma indicano quanti elettroni ha guadagnato o perso durante una reazione.
Per determinare lo stato di ossidazione di un atomo di carbonio, si applicano le seguenti regole:
Un legame C–C non modifica lo stato di ossidazione del carbonio. Pertanto, un carbonio legato a quattro altri atomi di carbonio ha uno stato di ossidazione pari a zero.
Ogni legame C–Hdiminuisce di 1 lo stato di ossidazione del carbonio.
Ogni legame C–Xaumenta di 1 lo stato di ossidazione del carbonio, dove X è un elemento più elettronegativo, come ossigeno, azoto, zolfo o un alogeno.
Osservando gli stati di ossidazione dei carboni nei principali gruppi funzionali, si nota che il carbonio perde densità elettronica man mano che viene ossidato.
In questa sezione, un modo più semplice per visualizzare il processo è considerare che quando un atomo di carbonio perde un legame con un idrogeno e ne acquista uno con un ossigeno, si è verificata un’ossidazione. Un esempio comune è l’ossidazione di un alcol a chetone o aldeide, in cui il carbonio perde un H e guadagna un legame con un O.
Una delle reazioni più significative degli alcoli è la loro ossidazione a composti carbonilici, come aldeidi, chetoni e acidi carbossilici. Gli alcoli primari, in funzione del reagente ossidante impiegato, possono essere convertiti in aldeidi o acidi carbossilici. Gli alcoli secondari vengono ossidati per produrre chetoni, mentre gli alcoli terziari sono generalmente resistenti all'ossidazione.
Le reazioni di ossido-riduzione(redox) avvengono sempre in coppia: quando un composto si ossida, un altro si riduce. Affinché un alcol possa essere ossidato, deve esserci un agente ossidante, ovvero un composto che si riduce. Un comune esempio è il triossido di cromo (CrO₃), usato per ossidare un alcol secondario in un chetone. In questa reazione, CrO₃ viene ridotto a H₂CrO₃. Un metodo frequente per questa ossidazione impiega acido cromico (H₂CrO₄), ottenuto aggiungendo CrO₃ ad acido solforico acquoso. Questo reagente è noto anche come reattivo di Jones.
Esiste un'ampia gamma di agenti ossidanti disponibili per l'uso in laboratorio di chimica organica, ognuno con le sue proprietà e i suoi utilizzi specifici. Altri agenti ossidanti comuni sono:
Durante questo meccanismo di reazione, l'atomo di cromo viene ridotto da Cr(VI) nel materiale di partenza CrO₃ a Cr(IV) nel prodotto H₂CrO₃. Inoltre, si noti che il legame C=O si forma nel terzo passaggio del meccanismo tramite una reazione E2. Sebbene le reazioni E2 siano generalmente note per la formazione di doppi legami C=C attraverso l'eliminazione di un gruppo uscente alogenuro, in questo caso vengono utilizzate per generare un legame C=O tramite l'eliminazione di un metallo ridotto come gruppo uscente.
Ossidazione di 1º alcoli con PCC per formare Aldeidi
Il primo stadio del meccanismo consiste nell’attacco dell’ossigeno dell’alcol all’atomo di cromo per formare il legame Cr–O. In secondo luogo, un protone sull’ossidrile (ora positivo) viene trasferito a uno degli ossigeni del cromo, possibilmente attraverso l’intermediazione del sale di piridinio. Un ione cloruro viene poi allontanato, in una reazione che ricorda una reazione di eliminazione 1,2, formando quello che è noto come estere del cromato.
Il doppio legame C=O si forma quando una base rimuove il protone sul carbonio adiacente all’ossigeno. È anche possibile che la piridina agisca come base in questo passaggio, sebbene solo concentrazioni molto basse della sua forma deprotonata siano presenti in queste condizioni acide. In una reazione E2, gli elettroni del legame C–H si spostano per formare il legame C=O e, nel processo, viene rotto il legame O–Cr. Durante questo stadio, il Cr(VI) acquisisce due elettroni diventando Cr(IV) (rappresentato qui come O=Cr(OH)₂).
Ossidazione di 1 o alcoli con Dess-Martin Periodinane (DMP) per formare aldeidi
Nei laboratori, il PCC viene sostituito dal periodinano di Dess-Martin (DMP) in solvente diclorometano, che presenta diversi vantaggi pratici rispetto al PCC, come rese più elevate e condizioni meno rigorose (temperatura di reazione inferiore e mezzo non acido). Il DMP prende il nome da Daniel Dess e James Martin, che lo svilupparono nel 1983.
Il primo stadio del meccanismo prevede che l’alcol reagente attacchi l’atomo di Iodio(V) ed elimini un gruppo uscente acetato (Ac⁻), formando un intermedio periodinato. Il passaggio successivo è una reazione concertata di tipo E2, in cui un idrogeno viene rimosso dall’alcol, si forma il legame C=O, un gruppo acetato viene eliminato dall’atomo di iodio, e l’Iodio(V)acquista due elettroni per essere ridotto a Iodio(III).
Ci sono molte ossidazioni biologiche che convertono un alcol primario o secondario in un composto carbonilico. Queste reazioni non possono coinvolgere le condizioni estreme di pH e i forti ossidanti inorganici utilizzati nelle comuni ossidazioni di laboratorio. Al contrario, esse avvengono a valori di pH quasi neutri e richiedono tutte la presenza di enzimi come catalizzatori, che in queste reazioni sono di solito chiamati deidrogenasi.
Un importante gruppo di agenti ossidanti biologici comprende i nucleotidi piridinici, tra cui un esempio è il nicotinammide adenina dinucleotide (NAD⁺). Questa molecola molto complessa funziona accettando uno ione idruro (H:⁻) o l’equivalente (H⁺ + 2e⁻) dal carbonio α dell’alcol. La forma ridotta di NAD⁺ si abbrevia con NADH e l’H:⁻ si aggiunge in posizione 4 dell’anello piridinico. È importante notare che l’idruro si addiziona esclusivamente sulla faccia Re dell’anello piridinico, conferendo a NADH una stereochimica pro-R.
Un esempio della notevole specificità di questo tipo di sistema redox.Uno degli ultimi passaggi nella degradazione metabolica del glucosio è la riduzione dell’acido 2-ossopropanoico (piruvico) ad acido L-2-idrossipropanoico (lattico). Il processo inverso è l’ossidazione dell’acido L-lattico. L’enzima lattato deidrogenasi catalizza questa reazione e funziona solo con l’enantiomero L dell’acido lattico.Durante questa reazione, una base rimuove l’idrogeno dell’alcol. Lo ione alcolato risultante forma poi il legame C=O, provocando il trasferimento di uno ione idruro verso il NAD⁺.
Da una fonte esterna. Converti il meccanismo per utilizzare l’acido lattico.
Un altro esempio è fornito da uno dei passaggi del metabolismo attraverso il ciclo dell’acido citrico di Krebs, ovvero l’ossidazione dell’acido L-2-idrossibutandioico (acido L-malico) ad acido 2-ossobutandioico (acido ossalacetico). Questo enzima funziona solo con l’acido L-malico:
Durante la sintesi di molecole complesse, accade spesso che un gruppo funzionale interferisca con una reazione prevista su un altro gruppo funzionale presente nella stessa molecola. Un ottimo esempio è rappresentato dall’impossibilità di preparare un reagente di Grignard a partire da un alogeno-alcol, poiché il legame C–Mg non è compatibile con il gruppo –OH acido.
Quando si verifica una situazione di questo tipo, i chimici aggirano il problema modificando temporaneamente il gruppo funzionale interferente con un altro che non interferisca con la reazione prevista. Questo processo prende il nome di protezione del gruppo funzionale. La protezione di un gruppo funzionale coinvolge tre passaggi fondamentali:
Bloccaggio del gruppo funzionale interferente introducendo un gruppo protettivo.
Esecuzione della reazione desiderata.
Rimozione del gruppo protettivo, rigenerando il gruppo funzionale originale.
Protezione degli alcoli tramite la formazione di eteri trialchilsililici
Esistono diversi metodi per proteggere un alcol, ma il più comune consiste nella sua reazione con un clorotrialchilsilano, Cl–SiR₃. Questa reazione produce un etere trialchilsililico, R’O–SiR₃. Uno dei reagenti più utilizzati è il clorotrimetilsilano [(CH₃)₃SiCl], spesso impiegato in presenza di una base come la trietilammina, che favorisce la formazione dell’anione alcolato e neutralizza l’HCl prodotto. L’etere trimetilsililico risultante viene comunemente abbreviato come –OTMS. Questo gruppo –OTMS non contiene più il protone acido dell’alcol originale, poiché è stato sostituito (protetto).
Questa reazione avviene secondo un meccanismo simile a SN2, in cui l’alcol attacca l’atomo di silicio sostituito con trialchili. Di norma, una reazione SN2 non sarebbe possibile con un cloruro terziario come il cloruro di terz-butile, a causa dell’ingombro sterico del carbonio elettrofilo terziario. Tuttavia, poiché il silicio è un atomo del terzo periodo, è più grande e forma legami più lunghi rispetto al carbonio.
I legami Si–C nel clorotrimetilsilano sono lunghi 195 pm, contro i 154 pm dei legami C–C del cloruro di terz-butile. I tre gruppi metilici legati al silicio sono più distanziati e generano meno ingombro sterico, permettendo così la reazione SN2.
Gli eteri trimetilsililici, come la maggior parte degli eteri, sono relativamente inattivi nei confronti di molti reagenti, come agenti ossidanti, riducenti o i reagenti di Grignard. Tuttavia, il gruppo protettivo TMS può essere rimosso per rigenerare l’alcol tramite trattamento con acido acquoso o con ione fluoruro (F⁻). Fonti comuni di ione fluoruro includono:
Il problema presentato all’inizio può essere risolto mediante l’uso di un gruppo protettivo TMS. Una volta che l’alcol è stato convertito in un etere TMS, l’idrogeno acido non sarà più presente e sarà possibile formare un reagente di Grignard.
Una delle prime modalità commerciali di produzione del fenolo, risalente alla fine del XIX e all'inizio del XX secolo, prevedeva l’idrolisi del clorobenzene con una base forte per ottenere un intermedio di fenossido di sodio, che genera fenolo attraverso acidificazione.
Sviluppato negli anni ’40 e attualmente responsabile della maggior parte della produzione industriale di fenolo, questo processo utilizza l’isopropilbenzene—comunemente noto come cumene. Il trattamento del cumene con l’ossigeno dell’aria genera il idroperossido di 2-propil-2-idilbenzene (idroperossido di cumene) attraverso un meccanismo a radicali liberi. Quando idrolizzato in ambiente acido, l’intermedio perossidico produce fenolo e acetone, entrambi prodotti chimici di grande valore.
Inizialmente, il cumene reagisce con l’ossigeno (O₂) formando idroperossido di cumene. L’atomo di ossigeno del gruppo -OH nel perossido viene protonato, creando un buon gruppo uscente. Segue una riorganizzazione in cui il gruppo fenilico si sposta da un atomo di carbonio a un atomo di ossigeno, con conseguente perdita di una molecola d’acqua.
L’intermedio carbocationico risultante viene attaccato da una molecola d’acqua nucleofila, formando un emiacetale protonato. Un emiacetale è un composto in cui un gruppo etere (-OR) e un gruppo ossidrile (-OH) sono legati allo stesso atomo di carbonio. Si verifica un trasferimento di protoni: l’ossigeno vicino all’anello aromatico acquisisce l’idrogeno in eccesso.
I fenoli sono ampiamente utilizzati come antisettici (sostanze che eliminano i microrganismi sui tessuti viventi) e come disinfettanti (sostanze che eliminano i microrganismi su oggetti inanimati come mobili o pavimenti). Il primo antisettico largamente utilizzato fu proprio il fenolo. Joseph Lister lo impiegò nella chirurgia antisettica nel 1867. Tuttavia, il fenolo è tossico per l’uomo e può causare gravi ustioni se applicato sulla pelle. Una volta nel flusso sanguigno, agisce come veleno sistemico, cioè capace di diffondersi in tutto il corpo. I suoi gravi effetti collaterali portarono alla ricerca di antisettici più sicuri, molti dei quali sono stati successivamente scoperti.
Figura: Un’operazione del 1753, dipinta da Gaspare Traversi, rappresenta una chirurgia prima dell’introduzione degli antisettici.
Uno degli antisettici fenolici più sicuri è il 4-esilresorcinolo (4-esil-1,3-diidrossibenzene; il resorcinolo è il nome comune per il 1,3-diidrossibenzene, mentre il 4-esilresorcinolo presenta un gruppo esile sul quarto atomo di carbonio dell’anello del resorcinolo). È molto più potente del fenolo come agente germicida e presenta meno effetti collaterali indesiderati. È infatti abbastanza sicuro da essere utilizzato come principio attivo in alcuni collutori e pastiglie per la gola.
Il composto 4-esilresorcinolo è abbastanza delicato da essere usato come principio attivo in preparazioni antisettiche per uso cutaneo.
Oltre ad agire come antisettico, il fenolo è anche un precursore chimico utile in molte sintesi industriali per la produzione di farmaci, conservanti alimentari, polimeri, resine e adesivi. I composti fenolici si trovano anche in diversi sistemi biologici e prodotti naturali come neurotrasmettitori, aromi e vitamine.
Negli Stati Uniti, l’acqua in bottiglia monouso è la bevanda con la crescita più rapida in termini di consumo. Tuttavia, bere acqua del rubinetto produce meno inquinamento e consuma meno energia e risorse naturali rispetto alla produzione e al trasporto di bottiglie di plastica. A differenza delle bibite e di altre bevande gassate, le bottiglie d’acqua non prevedono il deposito cauzionale e per questo motivo vengono riciclate meno. A livello nazionale, solo il 10% delle bottiglie di plastica per l’acqua viene riciclato, generando enormi quantità di rifiuti. Molte bottiglie d’acqua sono realizzate in plastica policarbonata prodotta con il Bisfenolo A (BPA).
Figura 1: Bisfenolo A
Il BPA fu sintetizzato per la prima volta da Thomas Zincke dell’Università di Marburgo (Germania) nel 1905. Zincke non propose usi specifici per il BPA, ma successivamente, nel 1953, gli scienziati ne scoprirono molte applicazioni. Le plastiche policarbonate divennero prodotti commerciali di uso comune negli anni ’50.
Il BPA si ottiene da una reazione di condensazione tra fenolo e acetone, in presenza di acido cloridrico (un catalizzatore acido) e un promotore come il metilmercaptano. Una volta formato, il BPA viene lavato con acqua, neutralizzato con idrossido di calcio e distillato sotto vuoto. Può essere ulteriormente purificato tramite distillazione e cristallizzazione estrattiva. Il BPA ad alta purezza è utilizzato per la produzione di plastiche policarbonate, mentre quello a bassa purezza è impiegato per la produzione di resine epossidiche. Il nome IUPAC del BPA è 4,4'-diidrossi-2,2-difenilpropano, e la sua formula chimica è C₁₅H₁₆O₂. La produzione di BPA rilascia H₂O (vedi figura seguente) e richiede dunque una reazione di condensazione.
Figura 2: La produzione del BPA
Un problema legato all’uso del BPA nelle bottiglie d’acqua è la possibilità che il composto migri nell’acqua e venga poi ingerito. Quando è presente nel corpo umano, il BPA imita l’estrogeno, legandosi ai recettori estrogenici. Questo modifica i geni espressi nel corpo, causando alterazioni nella concentrazione ormonale, nel funzionamento degli enzimi e nella sintesi proteica.
L’utilizzo di bottiglie di plastica contenenti BPA è dannoso sia per l’ambiente sia per la salute umana. Un’alternativa più ecologica consiste nell’usare acqua del rubinetto filtrata conservata in contenitori riutilizzabili in acciaio inox.
Il sostituente ossidrile del fenolo è orto- e para-orientante e rende l’anello aromatico fortemente attivato verso le reazioni di sostituzione elettrofila aromatica (vedi Sezione 16-4). In effetti, i fenoli sono così fortemente attivanti che spesso è difficile limitare la reazione elettrofila a una sola sostituzione.
La facilità con cui l’anello aromatico dei fenoli e degli eteri fenolici subisce la sostituzione elettrofila è mostrata nei due esempi dello schema qui sotto. Il primo mostra la sintesi di Friedel-Crafts del conservante alimentare BHT a partire dal para-cresolo. In questo esempio, un elettrofilo si aggiunge a entrambe le posizioni orto rispetto al gruppo ossidrile del para-cresolo.
Il secondo esempio è interessante perché dimostra ulteriormente la delocalizzazione della carica che si verifica nell’anione fenolato. L’anidride carbonica è un elettrofilo debole e normalmente non reagisce con i composti aromatici; tuttavia, la concentrazione di carica negativa sull’anello fenolato permette la reazione di carbossilazione mostrata nel secondo passaggio. Il sale sodico dell’acido salicilico è il prodotto principale, e la preferenza per la sostituzione in orto può riflettere l’influenza del catione sodio. Questa è chiamata reazione di Kolbe-Schmidt, e viene utilizzata per la preparazione dell’aspirina, come illustrato nell’ultimo passaggio.
I fenoli sono piuttosto facilmente ossidabili, nonostante l’assenza di un atomo di idrogeno sul carbonio che porta il gruppo ossidrile. Tra i prodotti colorati derivanti dall’ossidazione del fenolo con acido cromico vi è il composto dichetone para-benzochinone (conosciuto anche come 1,4-benzochinone).
I chinoni rappresentano una classe importante di composti per via del loro equilibrio redox con i loro analoghi diossibenzenici. La differenza nella densità elettronica è visibile nella mappa del potenziale elettronico dell’idrochinone e del para-benzochinone. Il composto ridotto, idrochinone, presenta una maggiore densità elettronica nell’anello, visibile come colore giallo/rosso. Il composto ossidato, para-benzochinone, ha una densità elettronica significativamente minore attorno all’anello, mostrata dalla presenza di colori verdi e blu.
I diossibenzeni possono essere facilmente ossidati ai corrispondenti chinoni usando un’ampia varietà di agenti ossidanti, tra cui: dicromato di sodio (Na₂Cr₂O₇), triossido di cromo (CrO₃) e nitrosodisolfonato di potassio [(KSO₃)₂NO], chiamato anche sale di Frémy. Allo stesso modo, il chinone può essere facilmente ridotto di nuovo a idrochinone utilizzando reagenti come cloruro stannoso (SnCl₂) o boroidruro di sodio (NaBH₄).
Le capacità redox dei chinoni vengono utilizzate come agenti ossidanti biologici nei mitocondri delle cellule degli organismi aerobi. Questi composti contenenti chinone, chiamati ubichinoni o coenzimi Q, costituiscono una famiglia di coenzimi presente in tutti gli animali e i batteri—da cui il nome “ubiquitari”.
Durante la produzione di energia nelle cellule, le proprietà redox degli ubichinoni vengono sfruttate per mediare il trasferimento elettronico, in cui gli elettroni vengono trasferiti dal NADH (agente riducente biologico) all’ossigeno molecolare. Questo processo avviene in una serie di passaggi:
Inizialmente, un ubichinone viene ridotto al suo corrispondente diossibenzenico per ossidare NADH a NAD⁺.
Successivamente, il diossibenzenico viene ossidato nuovamente al suo stato di ubichinone, permettendo la riduzione dell’ossigeno (O₂) ad acqua.
Nel processo complessivo:
NADH è ossidato a NAD⁺
Ossigeno è ridotto ad acqua
L’ubichinone agisce solo come intermedio e rimane inalterato alla fine.
Lo spettro IR degli alcoli alifatici mostra un tratto distintivo dell’allungamento O–H (stretch) nella regione compresa tra 3300 e 3400 cm⁻¹. Questo picco tende ad essere molto intenso e molto largo. La posizione esatta del picco dipende dalla quantità di legami a idrogeno presenti nell’alcol. Inoltre, gli alcoli presentano un forte allungamento del legame C–O vicino ai 1000 cm⁻¹. Nello spettro IR del 1-butanolo, mostrato sotto, l'allungamento O–H appare a 3300 cm⁻¹ e quello C–O a 1073 cm⁻¹.
Spettro IR del 1-butanolo.
La forma dei picchi è talvolta molto utile per riconoscere il tipo di legame presente. La forma arrotondata della maggior parte dei picchi di stretching O–H è dovuta ai legami a idrogeno tra diversi gruppi –OH. Poiché i protoni sono condivisi in misura variabile con ossigeni vicini, i legami O–H vibrano a frequenze leggermente diverse e appaiono in posizioni leggermente diverse nello spettro IR. Invece di un picco netto, si osserva un ampio insieme di picchi sovrapposti. Questa ampiezza rende il picco O–H facilmente distinguibile nello spettro IR.
Nello spettro IR dei fenoli, lo stretching O–H appare circa a 3500 cm⁻¹. Inoltre, lo spettro mostra le bande tipiche dei composti aromatici nella regione 1500–1600 cm⁻¹.
Supponiamo di aver appena convertito il cicloesanolo in cicloesanone. Come useresti la spettroscopia IR per verificare se la conversione è avvenuta correttamente? Quali cambiamenti ti aspetteresti di osservare tra il materiale di partenza e il prodotto finale?
I protoni sui carboni adiacenti all’ossigeno alcolico compaiono nella regione 3.4–4.5 ppm. L’elettronegatività dell’ossigeno de-schermante sposta questi protoni verso il basso campo rispetto a quelli degli alcani.
I protoni direttamente legati all’ossigeno compaiono nella regione 2.0–2.5 ppm. Questi picchi tendono ad apparire come singoletti corti e larghi. La posizione del picco –OH può variare a seconda delle condizioni: solvente usato, concentrazione e purezza dell’alcol, temperatura, presenza d’acqua nel campione.
Nota che il protone dell’alcol non partecipa normalmente all’accoppiamento spin-spin. Questo accade perché la maggior parte dei campioni contiene impurezze acide che catalizzano lo scambio protonico, eliminando gli effetti di accoppiamento. Ecco perché il protone dell’alcol appare tipicamente come singoletto nello spettro NMR.Lo spettro ¹H NMR del propanolo mostra il gruppo –CH₂– adiacente all’alcol come tripletto a 3.58 ppm, dovuto all’accoppiamento con il gruppo –CH₂– vicino. Il segnale del protone –OH appare come singoletto a 2.26 ppm. Se fosse accoppiato con il –CH₂–, apparirebbe come un tripletto.
I protoni legati all’anello aromatico nel fenolo compaiono nella regione 7–8 ppm. Questi picchi presentano una scissione tipica dei protoni aromatici.
I protoni direttamente legati all'ossigeno alcolico dei fenoli si trovano in concentrazioni comprese tra 3 e 8 ppm. Questi picchi tendono ad apparire come singoletti corti e larghi, come accade in altri alcoli.
Determinazione della posizione del picco –OH nel ¹H NMR
La posizione dell’assorbimento –OH in NMR può essere determinata aggiungendo qualche goccia di ossido di deuterio (D₂O) al tubo campione.
Dopo l’aggiunta, il protone –OH viene rapidamente scambiato con un deuterio. Poiché i deuterî non producono segnali nello spettro NMR standard, il picco originale –OH scompare. Questa tecnica viene detta “scuotimento con D₂O” (D₂O shake), per via della miscelazione necessaria dopo l'aggiunta di D₂O alla provetta del campione NMR.
Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare 13C(¹³C NMR)
Lo ione molecolare degli alcoli è debole o assente. Si verifica comunemente una scissione α (taglio del legame C–C vicino all’ossigeno). Può verificarsi anche una perdita di H₂O, come negli spettri sottostanti.
Esempio: 3-pentanolo (C₅H₁₂O) con massa molare 88,15
Mostra tre frammenti ionici significativi:
– Perdita di un radicale etile → picco m/z = 59 (base peak)
Il fenolo (C₆H₆O) con massa molare 94,11 mostra un forte picco dello ione molecolare. La presenza di un anello aromatico e un gruppo –OH produce un pattern di frammentazione unico. In particolare:
Dall'analisi di spettroscopia di massa è stato determinato che un composto ha la formula generale C₅₂H₂O . Dato il seguente spettro NMR 1H , disegnarne la struttura. I valori di integrazione di ciascun gruppo di segnali sono riportati sullo spettro.
Come cambierebbe lo spettro NMR visto nell’Esercizio 1 con l’aggiunta di D₂O?
Dall'analisi di spettroscopia di massa è stato determinato che un composto ha la formula generale C₃H₈O . Dato il seguente spettro NMR 1H , disegnane la struttura. I valori di integrazione di ciascun gruppo di segnali sono riportati sullo spettro.
.png)
.png)
.png)
_with_MW_%3D_94.11.png)