Farmacologia/Morfina e congeneri

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La morfina è il più abbondante degli alcaloidi dell'oppio ed è stato il primo ad essere estratto in forma pura, studiato ed usato come capostipite dei farmaci oppioidi, è uno dei più utilizzati attualmente, soprattutto in fase acuta o come prima linea, ed anche il farmaco a cui vengono paragonati gli altri oppioidi come potenza e cinetica.

Farmacocinetica e farmacodinamica

La morfina agisce su tutti i recettori oppioidi tranne su quello della nocicettina, ma ha un'affinità molto maggiore sui recettori MOR centrali e periferici. Come anche altri i farmaci, al salire del dosaggio si verifica il fenomeno dello spill-over e aumenta l'azione anche sugli altri sottotipi recettoriali.

L'uso principale della morfina è per via endovenosa, somministrata tramite questa via infatti l'attività è più prevedibile e più rapida. Le formulazioni orali hanno una biodisponibilità limitata a circa il 25% a causa di un importante metabolismo di primo passaggio che produce i 3- o 6-glucuronidi eliminati poi per via renale, quindi sia il metabolismo epatico che quello renale sono da consierare per la valutazione del dosaggio iniziale. il metabolita 6-glucronilmorfina (M6G) è stata dimostrata essere attiva 2 volte più dell'alcaloide base, viene trasportata attraverso la barriera ematoencefalica e possiede una emivita un po' più lunga a causa del ricircolo entero-epatico, che ne allunga la permanenza in circolo, ma espone il paziente, in caso di somministrazioni ravvicinate, a rischio di tossicità da accumulo. Da alcuni AA è considerata come responsabile di una buona parte degli effetti del farmaco, principalmente quando assunto per via orale; secondo alcuni studi la M6G mostra un migliore profilo farmacologico con minori effetti collaterali acuti come nausea e vomito, ma questo è variabile da soggetto a soggetto.

Molti farmaci che inibiscono invece l'enzima UDP-glucuronil trasferasi (Hara Y, Nakajima M 2007) rendono variabile l'azione della morfina.

La morfina ha un basso volume di distribuzione, essendo poco legata ai tessuti è presente principalmente nei liquidi extracellulari, fattore da tenere in conto in pazienti ipovolemici o disidratati (anziani), è legata inoltre per circa 1/3 alle proteine plasmatiche.

Molto simile alla farmacocinetica della morfina è il metabolismo della codeina (3-metossi-morfina) e dell'eroina (3,6-diacetilmorfina, non disponibile come farmaco in italia), entrambe più lipofile e quindi con una biodisponibilità più alta, di circa il 60% e, per quanto riguarda l'eroina, una penetrazione nel snc molto rapida. Entrambe vengono convertite a morfina: la codeina in sede epatica per azione del CYP2D6, mentre la seconda perde l'acetile in posizione 3 per azione delle deacetilasi epatiche, ed in seguito alla penetrazione nei tessuti nervosi dell'acetile in 6. Le sostanze che influenzano il sistema dei citocromi P quindi potrebbero avere interazioni farmacocinetiche con queste sostanze così come i polimorfismi del CYP2D6 poco attivo nelle razze orientali e nel 10% circa dei caucasici che hanno quindi un livello più basso di morfina circolante dopo assunzione di codeina; al contrario i portatori del polimorfismo 2x2 hanno livelli di morfina aumentati (frequenza non stimata in italia, forse intorno al 5%).

La somministrazione di morfina in pazienti con infiammazione del snc e alterazioni della barriera emato-encefalica (o immaturità della stessa nei bambini) ha una potenza di azione altamente imprevedibile, legata a molti fattori, mentre con l'uso di congeneri più lipofili questa è in qualche misura più simile alle condizioni basali. Oltre alla compromissione della respirazione descritta in precedenza, questi farmaci provocano il rilascio di istamina che può peggiorare o scatenare un sottostante problema asmatico tramite broncocostrizione e vasodilatazione polmonare, che in rari casi ha portato a sviluppo di edema polmonare (specie in casi di abuso); in questi casi è consigliato l'uso di fentanil. Chiaramente questo è un problema diverso rispetto alla sempre possibile reazione allergica al farmaco.

In caso di sovradosaggio accidentale o per overdose di oppioidi, si possono osservare mioclono, grave depressione respiratoria e circolatoria; effetti questi reversibili con l'uso di antagonisti, trattati in seguito nei dettagli.

Morfina				μ κ δ
Dose equianalgesica a 10 mg di Morfina per os	///
Effetti principali				rev con antag.
Analgesia	si			si
Depressione resp	si			si
Attività antitosse	si			si
Rallentamento attività GI	si			si
Disforia	si			si

L'uso della morfina

È da ricordare che gli oppioidi appartiene alla classe degli stupefacenti, ed oltre alle implicazioni legislative farmaceutiche raccolte nella legge n°49 del 2006 e la prescrizione con ricetta non ripetibile o col modello ministeriale a ricalco per le formulazioni iniettabili, è obbligatorio conservare il farmaco sottochiave. Inoltre è consigliabile un uso attento con vigilanza sul paziente continua, in presenza o meno di storia di dipendenza, anche da altre sostanze. Le preparazioni sono incluse in fascia C o in fascia A.

La formulazione per l'uso parenterale è quella di Morfina cloridrato, anche in associazione con Atropina per l'uso in caso di IMA o nell'anestesia generale. La via endovenosa è quella che assicura una rapidità di azione maggiore ed un preciso controllo del dosaggio sia in caso di dolore acuto che di dolore cronico di tipo neoplastico. Nella somministrazione endovena si può usare una dose di 5 mg di farmaco, titolando la dose 1-2 mg per volta ogni 15 minuti regolandosi sulla risposta del paziente fino a 10 mg come primo step, arrivando anche a 20 in caso di dolore da infarto non controllato. Nel controllo del dolore per via epidurale la dose iniziale è sempre di 2 mg, da portare a 4 in caso di i sufficiente controllo dei sintomi. È poi possibile la somministrazione intramuscolare di una dose di circa 10 mg ogni 4 ore. È consigliabile partire da dosaggi più basi in caso di sospetta od accertata ipofunzione renale o epatica.

La morfina base o il cloridrato sono disponibili anche come formulazioni in gocce orali, mentre come solfato per le preparazioni solide. Negli adulti si può iniziare da 10 mg di principio attivo aumentando gradualmente della metà o raddoppiando la dose fino a 100 mg ogni 3-4 ore, nelle formulazioni a lento rilascio si può usare un dosaggio proporzionalmente più alto con un intervallo più lungo; per il dolore postoperatorio iniziare da 20 mg. In caso di passaggio da formulazione parenterale, usare un dosaggio circa 3 volte più alto. Per i dosaggi pediatrici riferirsi alle indicazioni dei prodotto.

La somministrazione cronica può essere effettuata mediante infusione in soluzione fisiologica più volte al giorno o con l'uso di infusori ad elastomero per tempi più lunghi, in questi casi la dose utile va cercata accuratamente. Esistono poi dispositivi che permettono al paziente di aumentare momentaneamente il rilascio del farmaco in occasione di acutizzazioni del dolore; l'uso di questi dispositivi senza però un accurato monitoraggio espone ai rischi di sviluppare dipendenza psicofisica, ma solo quando la causa del dolore è già in via di risoluzione; i sintomi si manifestano dopo qualche ora dall'ultima dose e sono di segno opposto agli effetti del farmaco. Un curioso e disorientante, per fortuna raro, effetto secondario della morfina è lo sviluppo di iperalgesia da oppioidi, in tal caso, vedendo che aumentando la dose non si ottengono miglioramenti si riparta dalle dosi basse.

Al termine della terapia è consigliabile scendere gradualmente con il dosaggio, in caso di sviluppo di sintomi di astinenza aumentare il dosaggio e riscendere. In caso di sindrome di astinenza questa avrà il picco in 24-36 ore, per durare nel complesso 10-15 giorni.

Per i motivi esposti nella parte generale e ribaditi in seguito sulla depressione respiratoria, bisogna evitare l'assunzione di alcool durante la terapia; è possibile e consigliabile assumere la morfina per via orale insieme al cibo per ridurre la possibile sensazione di nausea. Per prevenire l'insorgenza di stipsi associare un trattamento con fibre solubili e/o olio di vaselina, specialmente in pazienti allettati.

Interazioni

Tutti i farmaci con azione deprimente il SNC hanno azione additiva con la morfina soprattutto per quanto riguarda gli effetti deprimenti la respirazione e sulla sedazione, tra questi le sedativi, benzodiazepine, i barbiturici, gli ansiolitici i neurolettici e gli antidepressivi triciclici ma anche gli antistaminici. Come già esposto in precedenza, non devono essere stati assunti IMAO per almeno 15-20 giorni. Particolare attenzione va posta alla farmacocinetica in caso di precedente somministrazione di altri oppioidi, inclusi gli antitussivi e gli antidiarroici che possono mostrare effetto additivo così come gli anestetici generali e i miorilassanti. Al contrario la pregressa assunzione di antagonisti può risultare in una insensibilità ai principi attivi, anche se in generale i primi hanno una emivita minore. Un discorso a parte deve essere fatto per l'alcool che produce soppressione del riflesso del respiro per molte ore dopo la concomitante somministrazione di oppiacei, si può osservare in questo caso che il paziente esegue l'atto respiratorio solo se gli viene ordinato, dando l'impressione che si dimentichi di respirare.

Importante, per le conseguenze a a cui può portare, è sottolineare l'aumento dell'attività didicumarolici ed altri anticoagulanti.

La cimetidina inibisce il CYP2D6 allungando l'emivita della morfina e dei farmaci collegati con la possibilità di avere fenomeni di accumulo, altri farmaci che inibiscono il sistema microsomiale epatico possono dare lo stesso effetto, così come il pompelmo. I betabloccanti come il propanololo, atenololo e timololo anche in formulazione topica come antiglaucomatoso, sono sconsigliati in quanto aumentano la tossicità del farmaco. L'azione dei diuretici può essere ridotta. La rifampicina riduce le concentrazioni ematiche del principio attivo, al contrario in caso di sospensione dell'antibiotico queste possono salire, e se si stanno usando dosaggi già alti, questo può portare al superamento dell'indice terapeutico.

Inoltre il Tamoxifen è un substrato comune del citocromo P2C8 e sebbene non ci siano segnalazioni in letteratura potrebbero i due farmaci competere per l'eliminazione, rendendo variabile il profilo terapeutico.

• toxnet
• pubchem
• drugbank

Gravidanza e allattamento

La somministrazione di morfina durante le prime fasi del travaglio è associato ad indici Apgard più bassi ed una più frequente necessità di rianimazione neonatale.

Sebbene in passato si ritenesse che la morfina non potesse passare nel latte materno, ora questo è dimostrato, quindi va valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio, anche in relazione al possibile sviluppo di una sindrome di astinenza neonatale.

Idromorfone

Idromorfone				μ κ δ
Dose equianalgesica a 10 mg di Morfina per os	~50 mg vedi testo
Effetti principali				rev con antag.
Analgesia	si			si
Depressione resp	si			si
Attività antitosse	si			si
Rallentamento attività GI	si			si
Disforia	si			si

Prescrivibile in Italia mediante ricetta non ripetibile come compresse a lento rilascio di cloridrato di idromorfone. Usato nella terapia analgesica di mantenimento a domicilio come sostitutivo di terapia con morfina orale o parenterale calcolando un dosaggio di circa 5 volte superiore alla morfina per os e di circa 6 volte superiore rispetto alla morfina parenterale. Queste indicazioni d'uso sono valide nonostante i dati sperimentali indichino una potenza 5 volte maggiore rispetto al farmaco capostipite, una biodisponibilità del 25% ed una emivita più breve, ciò è dovuto alla particolare forma farmaceutica che consente un rilascio costante nelle 24 ore. Tale comportamento rende ragione del calcolo della dose equivalente maggiore da calcolare sul singolo dosaggio di morfina assunta 3 o 4 volte al giorno, da arrotondare comunque al ribasso.

L'insufficienza epatica, riducendo il metabolismo di primo passaggio, e l'insufficienza renale, per diminuzione dell'escrezione, aumentano la concentrazione di farmaco circolante, così come l'alcool che aumenta Cmax e Tmax con possibile tossicità da un lato e dall'altra parte ritardo nell'effetto desiderato. L'idromorfone viene metabolizzato dall'enzima CYP450 3A4, 2C9, 2D6 e UDP-glucuronosiltransferasi 1-9 quindi particolare attenzione va posta nella prescrizione in concomitanza con farmaci o preparati vegetali capaci di inibire o indurre questi enzimi.

Il Farmaco mantiene le controindicazioni e le interazioni della classe farmacologica cui appartiene, in particolare da ricordare l'interazione con iMao assunti anche 15-20 gg prima o con altri sedativi. È da evitare anche l'associazione con beta bloccanti, dicumarolici e soprattutto con la cimetidina; la tossicità dell'assunzione ravvicinata di questi farmaci con l'idromorfone è maggiore rispetto a quella con la morfina. Le interazioni con Buprenorfina e antagonisti oppioidi verrà discusso in seguito.

Anche se in bassa concentrazione, l'idromorfone passa nel latte materno e attraversa la placenta.

• Toxnet
• Pubchem

Ossicodone

Derivato della tebaina è uno dei farmaci di scelta nella terapia orale domiciliare per la sua biodisponibilità elevata. È divenuto di conseguenza oggetto di scambi illeciti per uso voluttuario alimentando il mercato criminale; il suo abuso costituisce un problema sociale rilevante, in particolar modo in America, quindi la sua prescrizione deve essere effettuata con le precauzioni del caso e con attenzione a possibili abusi. L'associazione con paracetamolo e fans verrà descritta in un capitolo specifico.

La biodisponibilità della specialità medicinale semplice è vicina al 100% con una emivita di 3-4 ore ed una potenza di circa il doppio di quella della morfina per os e di 1/3 di quella parenterale. Tuttavia in commercio sono presenti preparazioni a lento rilascio per cui l'emivita può considerarsi di circa 12 ore, biodisponibilità del 85%, consentendo la somministrazione due volte al giorno, con il raggiungimento del plateau dopo 48 ore. Il metabolismo epatico da parte di CYP3A4 e 2D6 produce metaboliti e molecole coniugate poco attivi o in bassa concentrazione, in questo si differenzia dalla morfina e dall'idromorfone per una minore tossicità da accumulo dei metaboliti. Alcuni autori suggeriscono la possibilità di preparazioni miste ossicodone/morfina per migliorare il profilo terapeutico della seconda. Sebbene la funzionalità epatica e renale influiscano sull'eliminazione del farmaco diminuendola anche del 50%, essendo il rapporto tra conc. ematica ed effetto molto variabile non si possono fare previsioni, il dosaggio va sempre titolato partendo da dosaggi minimi. L'assorbimento è indipendente dall'assunzione di cibo, ma un pasto ricco di grassi ne aumenta la biodisponibilità.

L'ossicodone è un agonista di dei tre recettori oppioidi e condivide azioni, effetti collaterali e interazioni della morfina. Una dose superiore a 40 mg in soggetti che non hanno sviluppato tolleranza agli oppioidi può essere fatale, così come compresse a lento rilascio di dosaggi inferiori qualora queste venissero rotte o masticate.

L'uso del farmaco è consigliato come mantenimento della terapia infusiva antidolorifica, in caso di dolore postoperatorio l'ossicodone dovrebbe essere iniziato solo se la terapia con oppioidi era in corso preoperatoriamente, altrimenti è necessario aspettare almeno 48 ore dall'intervento poiché il farmaco non controlla il dolore acuto e questo espone il paziente a rischio di sovradosaggio. Iniziare dal dosaggio arrotondato per difetto, equivalente alla morfina in uso nelle 12 ore (la metà di quella orale, tre volte di quella parenterale), aumentare gradatamente il dosaggio ogni 24-48 ore.

Non sono stati rilevati effetti teratogeni, tuttavia non è consigliato l'uso in gravidanza (vedi sopra), anche questo farmaco passa nel latte materno per cui non è consigliabile allattare durante la terapia.

Oxicodone				μ κ δ
Dose equianalgesica a 10 mg di Morfina per os	~5 mg
Effetti principali				rev con antag.
Analgesia	si			si
Depressione resp	si			si
Attività antitosse	si			si
Rallentamento attività GI	si			si
Disforia	si			si

Levorfanolo

Isomero levogiro del più noto antitussivo destrometorfano, a differenza di quest'ultimo possiede proprietà analgesiche. Non è in commercio in Italia, presenta una emivita più lunga (12-15 h) ed una potenza 5-8 volte maggiore, ma a causa di tolleranza incompleta tra gli oppioidi, e per la mancanza di studi completi sulla farmacocinetica e farmacodinamica, si ritiene idonea una dose equanalgesica di 1/12 rispetto alla morfina. Anche questo farmaco mantiene le indicazioni generali degli oppioidi. Si consiglia di partire da una dose di 1 mg per infusione endovenosa o intramuscolo da titolare con un ulteriore millgrammo di sostanza ogni 6 ore. La massima dose raccomandabile nelle 24 ore per via parenterale è di 4 mg, aumentabili fino ad 8 in pazienti che hanno già sviluppato tolleranza agli analgesici. La dose iniziale orale è di 2 mg, ricordando che l'emivita può superare le 12 ore la massima dose giornaliera è di 6 mg per pazienti all'inizio della terapia la titolazione può esere fata attendendo 4 emivite per raggiungere il nuovo stato stazionario.

Il levorfanolo è stato dimostrato teratogeno, quindi è vietato l'uso in gravidanza nel primo trimestre, mentre l'uso nel resto della gravidanza e in allattamento è sottoposto alle precauzioni già esposte.

Levorfanolo				μ κ δ
Dose equianalgesica a 10 mg di Morfina per os	~1-2 mg
Effetti principali				rev con antag.
Analgesia	si			si
Depressione resp	si			si
Attività antitosse	si			si
Rallentamento attività GI	si			si
Disforia	si			si