Biochimica/Vitamine

Le vitamine sono micronutrienti che l'organismo non è in grado di produrre da sé e che quindi necessitano di essere introdotti colla dieta in quantità dell'ordine dei milligrammi o microgrammi.

Funzioni:

• precursori di coenzimi
• precursori di ormoni
• antiossidanti
• regolazione dell'espressione genica.

Le vitamine si dividono in:

• liposolubili: A, E, D, K
• idrosolubili: C, vitamine del gruppo B

Vitamina A

La vitamina A o retinolo è un alcol costituito da un anello β-iononico e da 4 catene isopreniche con 4 legami doppi coniugati trans, terminante con un gruppo alcolico. Il β-carotene è un dimero della vitamina A che viene scisso nell'organismo in due molecole di retinolo.

Molecola di retinolo

Beta-carotene

Fonti alimentari

La vitamina A è presente, come retinolo esterificato, in alimenti di origine animale, quali fegato, pesce, tuorlo d'uovo e latte. Il β-carotene è presente nelle verdure.

Metabolismo

• Il retinolo esterificato viene scisso in retinolo dalle esterasi pancreatiche nel lume intestinale. Il retinolo e il β-carotene vengono assorbiti negli enterociti;
• negli enterociti il β-carotene viene scisso in due molecole di retinale (l'aldeide del retinolo) e poi ridotte a retinolo. Le molecole di retinolo nelle cellule intestinali vengono riesterificate a retinil-estere;
• il retinil-estere viene trasportato, attraverso i chilomicroni, al fegato, dove viene riidrolizzato a retinolo; il retinolo così prodotto viene legato alla proteina RBP (retinol-binding protein) e trasportato ai tessuti di destinazione.

Il retinolo è sottoposto nell'organismo alle seguenti reazioni, che lo interconvertono nei vitameri della vitamina A:

Come si può vedere, mentre l'ossidazione del retinolo a retinale è reversibile, l'ossidazione del retinale ad acido retinoico è irreversibile.

Funzioni

Nella visione

La rodopsina è una proteina transmembrana dei bastoncelli, cellule dell'occhio adibite alla visione notturna. La rodopsina è composta dall'opsina legata all'11-cis retinale tramite un legame imminico. Quando la rodopsina è colpita da una radiazione luminosa, l'11-cis retinale si isomerizza a tutto-trans retinale, e si stacca dall'opsina. Ciò provoca la trasduzione del segnale mediata dalle proteine G e la propagazione dell'impulso nervoso.

Il tutto-trans retinale viene trasportato nelle cellule epiteliali adiacenti dove viene riconvertito a 11-cis retinale, secondo un processo che prende il nome di ciclo della visione o ciclo della vitamina A

Nella regolazione dell'espressione genica

L'acido retinoico, sintetizzato a partire dal retinale per mezzo dell'enzima retinale deidrogenasi NAD⁺-dipendente, forma un complesso eterodimerico con specifici recettori localizzati nell'involucro nucleare, che sono RAR (retinoic acid receptor) e RXR (retinoid X receptor). RXR forma il complesso coll'acido 9-cis retinoico, RAR sia coll'isomero 9-cis che coll'isomero tutto-trans. Il complesso così formato agisce da fattore di trascrizione, che si lega a specifici loci alterandone l'attività trascrizionale. Le sequenze di DNA sensibili al complesso dell'acido retinoico son dette retinoic acid responsive element (RARE).

RXR forma complessi anche con:

• ormoni steroidei e tiroidei
• vitamina D
• PPAR

Vitamina D

La vitamina D in natura è presente in due forme, la vitamina D₂ o ergocalciferolo, prodotta dai funghi sottoposti a radiazioni UV a partire dall'ergosterolo, e la vitamina D₃ o colecalciferolo, di origine animale.

Fonti alimentari

Le fonti alimentari naturali di vitamina D₃ sono alimenti di origine animale quali pesce, burro, uova e carne.

Sintesi e metabolismo

Il colecalciferolo viene anche sintetizzato dall'organismo umano, a livello della pelle. Il 7-deidrocolesterolo viene convertito, a seguito di esposizione a raggi UV, alla pre-vitamina D₃ la quale, alla normale temperatura corporea, si trasforma in colecalciferolo.

Il colecalciferolo non è la forma attiva della vitamina D₃, e dunque dev'essere ulteriormente processato nel fegato e poi nei reni per ottenere il vitamero attivo, il calcitriolo. Il colecalciferolo quindi lega la proteina DBP (vitamin D binding protein) e viene trasportato dalla pelle al fegato per mezzo del circolo sanguigno. Nei mitocondri degli epatociti l'enzima 25-idrossilasi aggiunge un gruppo idrossile in posizione 25 al colecalciferolo ottenendo il 25-idrossicolecalciferolo o calcidiolo. Il calcidiolo viene trasportato nei reni dove viene ulteriormente idrossilato, in posizione 1, dall'enzima mitocondriale 1-idrossilasi ottenendo l'1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo, il vitamero attivo. Il paratormone (PTH), prodotto in caso di bassa calcemia (concentrazione di calcio nel sangue) dalle paratiroidi, aumenta l'attività dell'1-idrossilasi renale, con conseguente aumento della concentrazione sanguigna di calcitriolo.

Funzioni

Il meccanismo d'azione della vitamina D è analogo a quello degli ormoni steroidei. La vitamina D si lega a un recettore citosolico, il VDR (vitamin D receptor); il complesso così formato lega a sua volta RXR formando un complesso trimerico che agisce da fattore di trascrizione.

Funzioni della vitamina D:

• la vitamina D aumenta l'assorbimento del calcio a livello intestinale, stimolando la sintesi di TRPV6, il canale di membrana per il calcio degli enterociti e della calbindina, proteina legante il calcio che ne regola il flusso nella membrana basolaterale.
• grandi quantità di vitamina D aumentano l'attività di riassorbimento dell'osso da parte degli osteoclasti.

La vitamina D è implicata anche in funzioni non legate all'omeostasi del calcio:

• regola la secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas;
• sistema immunitario;
• crescita, differenziamento.

Carenza

Le principali malattie causate da carenza di vitamina D sono:

• il rachitismo nel bambino, dovuta a una cattiva mineralizzazione delle ossa, le quali si fanno deformabili;
• l'osteomalacia nell'adulto, dovuta a una demineralizzazione delle ossa che aumenta il rischio di frattura.

Vitamina E

La vitamina E o tocoferolo è formato da un anello doppio di cromanolo, costituito a sua volta da un anello fenolico e da uno piranosico, e da una catena laterale isoprenica. Esistono 4 vitameri del tocoferolo (α, β, γ, δ), di cui il più abbondate nei tessuti extra-epatici e la forma α.

I vitameri che compongono la famiglia dei tocoferoli, che differiscono per le ramificazioni dell'anello fenolico.

Fonti alimentari

La vitamina E si trova in alimenti di origine vegetale, quali verdure a foglia verde, noci, mandorle e oli vegetali.

Funzioni

Il ruolo della vitamina E è di agente antiossidante nelle membrane cellulari. Infatti, il tocoferolo è in grado di donare un elettrone al radicale perossile (ROO•) trasformandolo nel meno reattivo perossido (ROOH). Si forma così il radicale tocoferile, che è in grado di cedere un altro elettrone trasformandosi in tocoferil chinone. Il tocoferolo è rigenerato dalle sue forme ossidate dall'acido ascorbico (vitamina C), forte riducente.

Vitamina K

La vitamina K è composta da un doppio anello chiamato naftochinone e da una catena laterale il cui numero di unità isopreniche varia a seconda del vitamero preso in considerazione:

• vitamina K₁ o fillochinone, di origine vegetale, ha la catena laterale di 4 unità isopreniche;
• vitamina K₂ o menachinone, sintetizzata dal microbiota intestinale, ha la catena laterale di un numero variabile di unità isopreniche, da 3 a 6;
• vitamina K₃ o menadione, di origine sintetica, viene isoprenilato nell'organismo.

I tre vitameri della vitamina K

Fonti alimentari

La vitamina K₂ si trova in cereali, spinaci, pomodori e cavoli.

Funzione

La vitamina K è il cofattore di un enzima coinvolto nell'emostasi, la γ-glutamil-carbossilasi. Questo enzima aggiunge in posizione γ un gruppo carbossile -COOH a vari residui di glutammato dei fattori della coagulazione. Tali residui di glutammato così carbossilati prendono il nome di γ-carbossiglutammato (Gla). A seguito della carbossilazione i fattori della coagulazione hanno un maggior numero di cariche negative e possono quindi legare con più facilità lo ione Ca²⁺. Lo scopo di ciò si spiega bene nel caso nella protrombina. La protrombina chelante il Ca²⁺ ha maggiore facilità di legare i fosfolipidi delle membrane plasmatiche delle piastrine, carichi negativamente. La protrombina, una volta legata alla membrana plasmatica, viene attivata a trombina.

Ciclo della vitamina K

La vitamina K introdotta colla dieta (vitamina K chinone) tuttavia non è la forma attiva che agisce da coenzima. Dev'essere infatti ridotta al corrispondente chinolo o idrossichone, che è l'effettivo coenzima, da parte dell'enzima vitamina K chinone reduttasi, NADPH-dipendente. Nella reazione di carbossilazione, il coenzima chinolo viene trasformato nel corrispondente epossido che viene a sua volta convertito nella forma chinonica dalla vitamina K-epossido reduttasi, pure NADPH-dipendente; ricomincia dunque il ciclo, chiamato ciclo della vitamina K.

Esistono composti, usati come farmaci anti-coagulanti, che agiscono da inibitori di tali reduttasi. Essi sono chiamati farmaci antivitamina K e comprendono la warfarina, che inibisce entrambe le reduttasi, e il dicumarolo e la cefalospirina, che inibiscono la vitamina K-epossido reduttasi.

Vitamina C

Reazioni di ossidoriduzione dell'acido ascorbico

La vitamina C o acido ascorbico è un γ-lattone (estere ciclico) che si ossida spontaneamente in monodeidroascorbato o radicale ascorbile e poi in deidroascorbato. Il deidroascorbato, se non viene riconvertito alla forma ridotta, si idrolizza nell'acido aperto 2,3-dichetogulonato che va incontro a degradazione.

Gli esseri umani, le scimmie antropomorfe e i pipistrelli, a differenza degli altri animali, hanno perso la capacità di sintetizzare in proprio l'ascorbato. Infatti in questi organismi è inattivo il gene L-gulono-lattone ossidasi, che codifica per un enzima necessario per la biosintesi della vitamina C.

Fonti alimentari

Le fonti alimentari sono frutta e verdura.

Funzioni

L'ascorbato ha differenti funzioni:

• agisce come antiossidante, sia negli animali che nelle piante. Infatti in quest'ultime è presente un enzima, l'ascorbato perossidasi, che ossida enzimaticamente l'acido ascorbico. L'ossidazione dell'acido ascorbico neutralizza i radicali liberi, quindi si dice che la vitamina C agisce da scavenger nei confronti di questi composti altamente reattivi.
• Mantiene il ferro nel suo stato ridotto (Fe²⁺) consentendone così l'assorbimento.
• È anche coenzima delle monossigenasi e diossigenasi, mantenendo nello stato ridotto il ferro e il rame (Cu²⁺), cofattori di questi enzimi. Le monossigenasi e le diossigenasi sono implicate in importanti reazioni chimiche:
  • idrossilazione di prolina e lisina nella sintesi del collagene;
  • sintesi della carnitina, necessaria nel metabolismo degli acidi grassi;
  • ammidazione di ormoni e neurotrasmettitori peptidici;
  • sintesi della norepinefrina dalla dopamina.

Carenza

La carenza di vitamina C è causa dello scorbuto, dovuta alla degenerazione del tessuto connettivo per via di alterazione nella struttura molecolare delle fibre collagene. Lo scorbuto ha tra i sintomi:

• emorragia;
• lenta guarigione delle ferite;
• gengivite;
• osteoporosi;

Vitamina B1

Molecola di tiamina pirofosfato (TPP)

La vitamina B1 o tiamina è formata a due anelli, uno pirimidinico e uno tiazolico, uniti da un ponte metilico. Nell'organismo viene pirofosforilato a tiamina pirofosfato (TPP), la forma attiva.

Fonti alimentari

Cereali integrali, pesce, carne magra (soprattutto di maiale), legumi.

Funzioni

Deprotonazione del C2 del tiazolo della TPP

La TPP è cofattore delle seguenti decarbossilasi:

• piruvato deidrogenasi nella decarbossilazione ossidativa del piruvato nella matrice mitocondriale;
• α-chetoglutarato deidrogenasi nel ciclo di Krebs;
• transchetolasi, nella fase non ossidativa della via dei pentoso fosfati.

Il carbonio 2 dell'anello tiazolico infatti si deprotona spontaneamente a carboanione. Il caboanione lega per addizione nucleofila il carbonio α degli α-chetoacidi, causando l'espulsione del gruppo carbossilico.

Carenza

La carenza di vitamina B1 causa il beriberi.

Vitamina B2

La vitamina B2 o riboflavina è composto da un triplo anello, l'isoallossazina, che lega per mezzo di un atomo di azoto un alcol a 5 termini, il ribitolo.

Fonti alimentari

La riboflavina si trova in uova, latte, carne magra, verdure verdi e noci.

Funzione

La riboflavina non è la forma attiva della vitamina. Nell'organismo viene fosforilata a FMN (flavin mononucleotide) dalla riboflavina chinasi. FMN viene poi convertita a FAD (flavin adenin dinucleotide) per aggiunta di AMP dalla FAD sintasi.

Sintesi di FMN e FAD dalla riboflavina

FMN e FAD sono coenzimi di diverse ossidoreduttasi chiamate flavoproteine. Infatti FMN e FAD hanno la capacità di ridursi a FMNH₂ e FADH₂. Tra i processi biochimici che richiedono flavoproteine vi sono:

• l'ossidazione del succinato nel ciclo di Krebs;
• la β-ossidazione degli acidi grassi;
• l'ossidazione del glicerolo 3-fosfato a didrossiacetonefosfato (DHAP);
• il trasporto di elettroni nella catena respiratoria.

Vitamina B3 o PP

Molecola di NAD+. Il NAD è formato da due ribonucleotidi, uno avente come base azotata l'adenina, l'altro la nicotinammide. È proprio la nicotinammide a ridursi e ossidarsi nelle reazioni redox. Il NADP ha un gruppo fosfato in corrispondenza del C in 5' del ribosio che lega l'adenina.

La vitamina B3 o niacina o acido nicotinico è costituita da un anello piridinico con un gruppo carbossilico legato al C3. La forma attiva della vitamina è la nicotinammide, l'ammide dell'acido nicotinico.

Fonti alimentari

Carne, pesce, latte, uova, noci e caffè.

Biosintesi

La niacina, oltre a essere assunta dalla dieta, viene anche sintetizzata dal nostro organismo a partire dal chinolinato, un derivato del triptofano. Tuttavia la biosintesi endogena è poco efficiente, in quanto da 60 mg di triptofano si ottiene 1 mg di niacina.

Funzione

La nicotinamide è parte fondamentale dei coenzimi NAD (nicotinamide adenin dinucletide) e del corrispondente fosforilato, NADP. NAD e NADP partecipano alle reazioni di ossidoriduzione. Più precisamente NAD+ partecipa alle reazioni ossidative del catabolismo come accettore di elettroni, mentre NADPH partecipa alle reazioni riduttive dell'anabolismo come donatore di elettroni. Il NADP+ invece viene ridotto nella ossidazione del glucosio 6-fosfato a ribulosio 5-fosfato nella fase ossidativa della via dei pentoso fosfati; infatti tale via è un'importante fonte di NADPH necessaria per le vie anaboliche ma anche come antiossidante, in quanto ossidandosi il NADPH rigenera le forme ridotte dell'acido ascorbico e del glutatione.

Carenza

La carenza di niacina provoca la pellagra, malattia delle "3 D" in quanto ha come sintomi diarrea, dermatite e demenza.

Vitamina B5

Molecola di pantotenato

La vitamina B5 o acido pantotenico è formato dall'acido pantoico che forma un legame amidico con la β-alanina. Il suo nome deriva dal greco pantos, cioè tutto, poiché questa vitamina è ampiamente diffusa in tutti gli alimenti.

Funzioni

Struttura molecolare del coenzima A; si nota il gruppo terminale sulfidrilico

4'-fosfopanteteina, il gruppo fosfato lega con un legame fosfoestereo un residuo serinico dell'ACP

La vitamina B5 è un costituente di due molecole in grado di legare i gruppi acilici per mezzo di un gruppo sulfidrilico -SH formando tioesteri:

• coenzima A (Co-A), implicato nelle reazioni:
  • β-ossidazione degli acidi grassi
  • metabolismo dei corpi chetonici
  • piruvato deidrogenasi
  • α-chetoglutarato deidrogenasi nel ciclo di Krebs
• ACP (acyl carrier protein): la vitamina B5 fa parte della 4'-fosfopanteteina, gruppo prostetico di ACP cui è legata tramite un legame fosfodiesterico per mezzo di un residuo di serina. L'ACP fa parte del complesso enzimatico acido grasso sintasi che sintetizza il palmitato nel citosol a partire da molecole di acetil-CoA.

Vitamina B6

Piridossale fosfato

La vitamina B6 è una vitamina presente in tutti gli alimenti che si presenta in tre forme, la piridossina, pridossammina e piridossale; i tre vitameri differiscono per la presenza, rispettivamente, di un gruppo alcolico, aminico e aldeidico nella raminificazione metilica dell'anello piridinico. La forma attiva è il piridossale fosfato (PLP).

Funzioni

Il PLP è un gruppo prostetico che si lega covalentemente all'apoenzima. Gli enzimi che usano come cofattore PLP sono:

• glicogeno fosforilasi;
• transaminasi, anche dette aminotransferasi;
• decarbossilasi degli aminoacidi. Queste decarbossilasi trasformano gli aminoacidi in ammine che fungono da neurotrasmettitori che sono la serina, l'istamina, la dopamina e il GABA

Biotina

Biotina

La biotina o vitamina B7 è composto da un doppio anello, costituito da un tiofene e da un immidazolidinone; al tiofene è legata una catena di acido valerianico. È presente in tutti gli alimenti.

Funzioni

La biotina è un cofattore di diverse carbossilasi che operano nel metabolismo. Infatti il C del gruppo N-CO-N dell'anello immidazolidinonico funge da trasportatore del gruppo -COOH. Queste carbossilasi sono:

• piruvato carbosisilasi nella gluconeogenesi;
• acetil-CoA carbossilasi nella sintesi degli acidi grassi;
• proprionil-CoA carbossilasi nel metabolismo di vari aminoacidi e nel catabolismo degli acidi grassi con numero dispari di atomi di C;
• metilcrotonil-CoA carbossilasi nel catabolismo della leucina.

Carenza

Un ampio e prolungato consumo di uova crude porta al mancato assorbimento della biotina. Infatti l'albume contiene una proteina, l'avidina, che va incontro a denaturazione quando l'uovo viene cotto. L'avidina si lega irreversibilmente alla biotina impedendone l'assorbimento.

Vitamina B12

Struttura della cobalamina

La vitamina B12 o cobalamina è costituita da un anello di corrina, composto da 4 anelli pirrolici che coordinano un atomo di cobalto.

Fonti alimentari

La vitamina B12 viene prodotta dai microorganismi e viene assunta nella dieta da alimenti di origine animale, quali uova, fegato di bue, carne, pesce e latticini.

Assorbimento

La cobalamina è assunta dalla dieta associata a proteine. Si lega dapprima a una glicoproteina salivare, chiamata cobalofilina o aptocorrina. Le cobalofilina protegge la vitamina dall'ambiente acido dello stomaco. Proprio nel lume gastrico, l'azione della pepsina dissocia la cobalamina dalle proteine cui è associata. Nel duodeno gli enzimi pancreatici idrolizzano il legame tra la vitamina B12 e l'aptocorrina in modo che essa sia libera di legarsi al fattore intrinseco, prodotto dalle cellule ossintiche delle fossette gastriche. Il complesso fattore intrinseco-cobalamina viene riconosciuto da recettori degli enterociti dell'ileo e quindi assorbito.

Funzioni

La vitamina B12 è cofattore di due enzimi:

• metilmalonil-CoA mutasi: isomerizza il metilmalonil-CoA in succinil-Coa nel catabolismo di alcuni aminoacidi e degli acidi grassi con numero dispari di atomi di carbonio;
• metionina sintasi: converte l'omocisteina in metionina.

Carenza

L'assenza del fattore intrinseco impedisce l'utilizzazione da parte dell'organismo della vitamina B12, causando l'anemia perniciosa. Un cattivo assorbimento della cobalamina può essere anche causato da assunzione di metalli pesanti, carenza di calcio e alcolismo.