Utente:Angelicaarcadio/Sandbox

Addizione nucleofila di acqua - Idratazione

Obiettivi e termine chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

scrivere il meccanismo graduale per l'idratazione catalizzata da una base di un'aldeide o di un chetone
scrivere il meccanismo graduale per l'idratazione acido-catalizzata di un'aldeide o di un chetone

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave diolo geminale (gemma).

È stato dimostrato che l'acqua, in presenza di un acido o di una base, si addiziona rapidamente al gruppo carbonilico di aldeidi e chetoni, stabilendo un equilibrio reversibile con un idrato (geminaldiolo, gem -diolo o 1,1-diolo) che implica l'addizione di acqua. Il termine germinale o abbreviazione gem deriva dal latino geminus, che significa gemello.

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Fattori che influenzano l'equilibrio dell'idrato

L'equilibrio per la formazione dell'idrato dipende sia dai fattori sterici che da quelli elettrici del carbonile. Nella maggior parte dei casi, il gem -diolo risultante è instabile rispetto ai reagenti e non può essere isolato. Esistono eccezioni a questa regola, una delle quali è la formaldeide, in cui le piccole dimensioni dei sostituenti idrogeno rispetto ad aldeidi e chetoni favoriscono la formazione dell'idrato. Pertanto, una soluzione di formaldeide in acqua (formalina) è quasi esclusivamente costituita dall'idrato, o da polimeri dell'idrato.

L'aggiunta di gruppi alchilici elettron-donatori stabilizza la carica positiva parziale sul carbonio carbonilico e riduce la quantità di gem -diolo prodotto all'equilibrio. Per questo motivo, i chetoni tendono a formare meno dell'1% dell'idrato all'equilibrio.

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TABELLA

Allo stesso modo, l'aggiunta di gruppi fortemente elettron-attrattori destabilizza il carbonile e tende a formare idrati stabili. Due esempi sono il cloralio e l'1,2,3-indantrione. È importante notare che il cloralio idrato è un sedativo ed è stato aggiunto alle bevande alcoliche per creare una bevanda "da sballo" chiamata anche Mickey Finn. Inoltre, la ninidrina è comunemente utilizzata dagli investigatori forensi per rivelare le impronte digitali.

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Reversibilità della formazione di idrati

L'isolamento degli idrati è difficile perché la reazione è reversibile. La rimozione dell'acqua dall'idrato può causare la riconversione di un gemdiolo nel corrispondente carbonile.

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Formazione di idrati catalizzata da acido e base

L'addizione nucleofila di acqua a un carbonile per formare un idrato è solitamente lenta in condizioni neutre (pH = 7). La velocità può essere aumentata significativamente aggiungendo un acido o una base come catalizzatore.

L'aggiunta di un acido o di una base modifica la meccanismo e promuovono l'addizione nucleofila di acqua a un carbonile per formare un idrato. Le condizioni basiche accelerano la reazione perché l'idrossido è un migliore nucleofilo dell'acqua. Le condizioni acide accelerano la reazione perché il carbonile diventa protonato. La protonazione aumenta la polarità del legame carbonilico che aumenta la carica positiva parziale sul carbonio rendendolo più elettrofilo.

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Prevedere il prodotto di un'idratazione

Nel complesso, il C=O del carbonile nel materiale di partenza viene rimosso e sostituito da due legami singoli, entrambi legati al carbonio carbonilico originale. Entrambi questi legami singoli sono legati ai gruppi OH nel prodotto.

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ESEMPIO

Meccanismo di formazione di idrati catalizzati da acido o base

Formazione di idrati in condizioni basiche

Fase 1: Le condizioni di base indicano la presenza di una quantità significativa di idrossido. L'idrossido è un elemento migliore nucleofilo dell'acqua che accelera la reazione. L'idrossido caricato negativamente forma un legame singolo con il carbonio carbonilico elettrofilo. Questo spinge i due elettroni del legame pi greco sull'ossigeno elettronegativo formando un ione alcossido intermedio.

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Fase 2: L'acqua agisce come un acido e protona l'ione alcossido per formare un idrato neutro rigenerando anche l'idrossido. Il fatto che l'idrossido non venga utilizzato durante la reazione è coerente con il suo funzionamento come catalizzatore.

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Formazione di idrati in condizioni acide

Fase 1: Condizioni acide indicano la presenza di una quantità significativa di idronio. L'idronio protona l'ossigeno carbonilico, rendendolo più elettrofilo. Dopo la protonazione, l'ossigeno acquisisce una carica positiva.

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Fase 2: In condizioni acide la specie più nucleofila è l'acqua. L'acqua forma un legame singolo con il carbonio elettrofilo. Questo spinge i due elettroni del legame π del carbonile sull'ossigeno elettronegativo. L'ossigeno del carbonile diventa neutro, mentre l'ossigeno dell'acqua (nucleofilo) diventa carico positivamente.

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Fase 3: L'acqua agisce come base e deprotona l'intermedio per produrre l'idrato a carica neutra, rigenerando al contempo l'idronio. Il fatto che l'idronio non venga utilizzato durante la reazione è coerente con il suo ruolo di catalizzatore.

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3 ESERCIZI

Addizione nucleofila di idruri e reagenti di Grignard - Formazione di alcol

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

scrivere l'equazione per descrivere la reazione di addizione nucleofila tra un reattivo di Grignard e un gruppo carbonilico;
scrivere il meccanismo generale dell'addizione nucleofila dello “ione idruro” nella riduzione di un gruppo carbonilico.

Riduzione dei carbonili ad alcoli mediante idruri metallici

Come il carbonio, l'idrogeno può essere usato come nucleofilo se legato a un metallo in modo tale che il bilancio della densità elettronica favorisca il lato idrogeno. Un atomo di idrogeno che ha una carica netta negativa e una coppia di elettroni non condivisi è chiamato ione idruro. La densità di carica negativa presente sull'idrogeno dipende dalla differenza di elettronegatività tra l'idrogeno e il metallo a cui è legato.

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Le fonti più comuni dell'anione idruro ( - :H) sono l'idruro di litio e alluminio (LiAlH4 ) e il boroidruro di sodio (NaBH4 ) . Nota! L'anione idruro non è presente durante questa reazione; piuttosto, questi reagenti servono come fonte di idruro grazie alla presenza di un legame polare metallo-idrogeno. Inoltre, ciascuno di essi è in grado di fornire fino a 4 equivalenti di idruro. L'equazione di reazione delle riduzioni di idruri non è in genere bilanciata ( ovvero non specifica la stechiometria del reagente). Poiché l'alluminio è meno elettronegativo del boro, il legame Al-H in LiAlH4 è più polare, rendendo quindi LiAlH4 un agente riducente più forte.

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Reazione generale

L'addizione nucleofila di un anione idruro ( - :H) a un'aldeide o a un chetone produce un intermedio anione alcossido tetraedrico, che per protonazione produce l'alcol corrispondente. Le aldeidi producono 1 o -alcoli e i chetoni producono 2 o- alcoli.Sia LiAlH 4 che NaBH 4 sono in grado di ridurre aldeidi e chetoni all'alcol corrispondente.

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Nelle riduzioni con idruri metallici, i sali alcossidici risultanti sono insolubili e devono essere idrolizzati (con cautela) prima di poter isolare l'alcol prodotto. Nella riduzione con boroidruro di sodio, il sistema solvente metanolo realizza automaticamente questa idrolisi. Nella riduzione con idruro di litio e alluminio, l'acqua viene solitamente aggiunta in un secondo passaggio. Al termine di entrambe le reazioni, litio, sodio, boro e alluminio si trasformano in sali inorganici solubili.

Previsione del prodotto dell'aggiunta di un idruro a un carbonile

Durante la riduzione, il doppio legame C=O nel reagente si trasforma in un legame singolo CO nel prodotto. La rottura del doppio legame C=O consente la formazione di due nuovi legami singoli nel prodotto. Uno sarà legato all'ossigeno (OH) e uno al carbonio (CH).

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ESEMPIO

Meccanismo per la riduzione dei carbonili utilizzando LiAlH4

Sia NaBH4 che LiAlH4 agiscono come se fossero una fonte di idruro. L'anione idruro subisce un'addizione nucleofila al carbonio carbonilico per formare un legame singolo CH4 e un intermedio tetraedrico di ione alcossido. Lo ione alcossido viene successivamente convertito in un alcol per reazione con una fonte protonica (come l'acqua). Nella riduzione di LiAlH4 , i sali di alcossido risultanti sono insolubili e devono essere idrolizzati (con cautela) prima di poter isolare l'alcol prodotto. Nella riduzione di boroidruro, il sistema solvente ossidrilico realizza automaticamente questa idrolisi. Litio, sodio, boro e alluminio finiscono come sali inorganici solubili.

Nota!: La reazione e il relativo meccanismo di riduzione degli idruri dei carbonili sono piuttosto complessi. Il seguente meccanismo è stato semplificato per una migliore comprensione.

Fase 1: attacco nucleofilo per formare un intermedio alcolico tetraedrico

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Fase 2: Protonazione per formare un alcol

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Proprietà delle sorgenti di idruri

Due fonti pratiche di reattività simile agli idruri sono gli idruri metallici complessi litio alluminio idruro (LiAlH4) e boroidruro di sodio (NaBH4). Entrambi sono solidi bianchi (o quasi bianchi), preparati a partire da idruri di litio o sodio per reazione con alogenuri ed esteri di alluminio o boro. L'idruro di litio alluminio è di gran lunga il più reattivo dei due composti, reagendo violentemente con acqua, alcoli e altri gruppi acidi con sviluppo di idrogeno gassoso. La tabella seguente riassume alcune importanti caratteristiche di questi utili reagenti.

TABELLA

Limitazioni delle riduzioni di idruri

L'aggiunta di un idruro a un chetone asimmetrico ha la possibilità di formare un chirale carbonio che non è stereospecifico. L'attacco dell'idruro può avvenire anche da R alcoli. Queste reazioni possono essere sottoposte a controllo stereochimico utilizzando diversi metodi, tra cui stereospecifici reagenti, sterici e dall'effetto di un enzima durante una riduzione biologica.

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ESEMPIO

Reazioni organometalliche

I metalli di litio e magnesio riducono i legami carbonio-alogeno degli alogenuri alchilici per formare rispettivamente reagenti organolitio e reagenti di Grignard . In entrambi i casi, il carbonio si lega al metallo e presenta caratteristiche simili a quelle di un carbanione nucleofilo (R:). Di seguito sono riportati alcuni reagenti organometallici comuni:

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Poiché i reagenti organometallici reagiscono come il loro carbanio corrispondente, essi sono ottimi nucleofili. Le aldeidi e i chetoni subiranno un'addizione nucleofila con reattivi di organolitio e di Grignard. Il carbonio nucleofilo nei reagenti organometallici forma un legame C-C singolo con il carbonile elettrofilo. Si forma un intermedio dello ione alcossido che diventa un alcool con successiva protonazione con un acido. Sia i reagenti di Grignard che quelli di organolitio eseguiranno queste reazioni.

Reazione generale

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L'aggiunta di formaldeide dà 1° Alcoli

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L'aggiunta alle aldeidi dà 2° Alcoli

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L'aggiunta ai chetoni dà 3° Alcoli

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Previsione del prodotto di addizione di reagenti organometallici ad aldeidi e chetoni

Durante la reazione, il C=O doppio legame nel reagente si forma una CO legame singolo nel prodotto. La rottura del C=O doppio legame permette la formazione di due legami singoli nel prodotto. Uno sarà legato all'ossigeno e uno al carbonio che originariamente si trovava nel carbonile. Il carbonio acquisterà qualsiasi R il gruppo faceva parte del reagente organometallico e l'ossigeno acquisterà una "H".

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ESEMPIO

Meccanismo per l'aggiunta di reattivi di Grignard ai carbonili

Il meccanismo inizia con la formazione di un complesso acido-base tra +MgX e l'ossigeno carbonile. Il +MgBr del reagente di Grignard agisce come un acido di Lewis e accetta una coppia di elettroni isolata dal l'ossigeno carbonilico. Ciò conferisce al l'ossigeno una carica positiva che aumenta di conseguenza la carica positiva parziale sul carbonio carbonilico aumentando la sua suscettibilità al l'attacco nucleofilo. Il nucleofilo carbanione del reagente di Grignard si aggiunge al carbonio elettrofilo del complesso acido-base formando un legame C-C. I due elettroni del C=O sono spinti verso l'atomo di ossigeno carbonile formando un intermedio tetraedrico di alcossido di magnesio. L'intermedio alcossido viene convertito in un alcool mediante aggiunta di una soluzione acquosa acida. Lo ione +MgX viene anch'esso convertito in HOMgX.

Fase 1: -formazione di basi

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Fase 2: attacco nucleofilo

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Fase 3: Protonazione

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Limitazione dei reagenti organometallici

Come discusso in precedenza, i reagenti di Grignard e quelli organolitio sono basi potenti. Per questo motivo, non possono essere utilizzati come nucleofili su composti che contengono idrogeni acidi. Se utilizzati, agiranno come una base e deprotoneranno l'idrogeno acido anziché agire come un nucleofilo e attaccano il carbonile. Un elenco parziale di funzionale i gruppi che non possono essere utilizzati con reagenti organometallici includono: alcoli, ammidi, 1° ammine, 2° ammine, acidi carbossilici e alchini terminali.

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Pianificazione di una sintesi alcolica utilizzando una reazione di Grignard

L'aggiunta nucleofila di un reagente di Grignard ad un carbonile è uno strumento potente nella sintesi organica perché forma un legame C-C. Inoltre, c'è spesso più di un modo per fare una molecola bersaglio data. Gli alcoli primari hanno un legame C-C che può essere scisso retrosinteticamente. Gli alcoli secondari sono due e quelli terziari tre.

ESEMPIO

Qualcosa in più

Come accennato in precedenza, una riduzione di idruri con LiAlH ha la possibilità di formare stereoisomeri R o S di un carbonio chirale nel prodotto. Un'importante area della sintesi organica è lo sviluppo di metodi stereoselettivi che producono soltanto uno dei possibili stereocenti R e S. Le riduzioni stereoselettive dell'idruro possono essere realizzate usando il reagente BCl, permettendo che uno stereocenter di R o di S sia creato durante la riduzione dell'idruro.

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Ipc2BCl consente la stereoselettività modificando il meccanismo di riduzione dell'idruro e introducendo gli sterici alla reazione. Carbonili asimmertrici che hanno un sostituente stericamente grande (RL) e un sostituente stericamente piccolo (RS)

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Il controllo stereochimico durante una sintesi è importante perché uno stereoisomero particolare è di solito il molecolare bersaglio. Ciò è particolarmente vero nella sintesi di prodotti farmaceutici, dove uno stereoisomero ha spesso proprietà biologiche diverse e un altro. Un esempio di questo è il farmaco Fluoxetine (Prozac) che ha dimostrato di avere proprietà biologiche superiori quando l'isomero R del suo singolo carbonio chirale è stato testato. La fluoxetina è un antidepressivo approvato dalla FDA nel 1987. nel 2010, oltre 24,4 milioni di prescrizioni per la fluoxetina sono state soddisfatte solo negli Stati Uniti. Attualmente, ci sono molte vie di sintesi differenti a Fluoxetine. Un frammento di una via Ã indicato sotto che usa le due versioni IpcBCl per sintetizzare sia gli enantiomeri di R che di S di Fluoxetine.

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7 ESERCIZI

Addizione nucleofila di idrazina - La reazione di Wolff-Kishner

Obiettivi e termine chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

scrivere un'equazione per illustrare la legge di Wolff-Kishner (riduzione di un'aldeide o di un chetone);

identificare il prodotto formato dal Wolff-Kishner.

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto il termine chiave Wolff-Kishner.

Aldeidi e chetoni possono essere convertiti in un derivato dell'idrazone per reazione con idrazina (H₂NNH₂ ) . La formazione dell'idrazone è una variante della reazione di formazione dell'immina discussa nella sezione precedente.

La reazione con una base e il calore converte un idrazone in un alcano

Gli idrazoni possono essere ulteriormente convertiti nell'alcano corrispondente mediante reazione con una base, solitamente KOH, e calore. Tipicamente, un solvente ad alto punto di ebollizione, come l'etilenglicole, viene utilizzato per fornire le alte temperature necessarie per questa reazione. Negli esempi seguenti, il simbolo " Δ" rappresenta l'aggiunta di calore a una reazione. Durante questa reazione viene prodotto azoto gassoso, che contiene un triplo legame NN molto stabile.

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Entrambe le reazioni insieme producono la reazione di Wolff-Kishner

Questi due passaggi precedentemente discussi possono essere combinati per fornire una reazione generale per la conversione di aldeidi e chetoni in alcani chiamata riduzione di Wolff-Kishner. Nel complesso, la riduzione di Wolff-Kishner rimuove l'ossigeno carbonilico sotto forma d'acqua formando un idrazone intermedio. L'idrazone subisce quindi una perdita di gas N2 insieme alla protonazione per dare il prodotto della reazione alcano. Si noti che la riduzione di Clemmensen compie la stessa trasformazione di un carbonile in un alcano in condizioni acide.

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Prevedere i prodotti di una reazione Wolff-Kishner

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ESEMPI

Meccanismo del Wolff-Kishner

L'idrazina reagisce con un carbonile per formare un idrazone utilizzando un meccanismo simile a quello di una formazione di imine discusso nella sezione precedente. Il legame N-H debolmente acido è deprotonato per formare l'anione idrazone. L'anione idrazone ha una struttura di risonanza che crea un doppio legame tra gli azoto e una carica negativa sul carbonio. L'anione idrazone viene quindi protonato per formare un intermedio neutro. Un secondo legame N-H debolmente acido è deprotonato, il che provoca la formazione di gas N2 e di un carbanio. Nella fase finale il carbanio viene protonato per formare un prodotto alcano.

Fase 1: Deprotonazione

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Fase 2: Protonazione

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Fase 3: Seconda deprotonazione

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Fase 4: Il carbanione viene protonato per formare il prodotto alcano

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ESERCIZIO

Addizione nucleofila di iluri di fosforo - La reazione di Wittig

Obiettivi e termini chiave

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

scrivere un'equazione per illustrare la formazione di un iluro (fosforano);
scrivere un'equazione per illustrare la reazione che avviene tra un'iluro e un'aldeide o un chetone;
identificare l'alchene che risulta dalla reazione di un dato iluro con un'aldeide o un chetone dato;
identificare l'aldeide o il chetone, l'iluro, o entrambi, necessari per preparare un dato alchene mediante una reazione di Wittig.

Assicurati di saper definire e utilizzare nel contesto i termini chiave betaina, reazione di Wittig e ilide (fosforano).

Ilidi di fosforo

Un iluro è definito come un composto con cariche positive e negative sugli atomi adiacenti e una carica complessivamente neutra. Esistono diversi tipi di iluro, ma per la reazione di Wittig verrà utilizzata un iluro organofosforico, chiamato anche reagente di Wittig.

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Sebbene molti reagenti Wittig siano disponibili in commercio, spesso è necessario crearli sinteticamente. I reagenti Wittig possono essere sintetizzati da un sale di alchilfosfonio creato mediante una reazione SN2 tra un alogenuro alchilico e una fosfina trialchilica nucleofila. Poiché le trialchilfosfine sono tipicamente buone nucleofile, la S L'aumento del l'acidità del sale di alchilfosfonio è dovuto agli effetti stabilizzanti induttivi e risonanti forniti dal fosforo adiacente alla base coniugata carbanione.

La capacità del fosforo di trattenere più di otto elettroni di valenza permette di disegnare una struttura di risonanza che forma una struttura a doppio legame chiamata fosforano. Anche se i reagenti di Wittig sono comunemente disegnati nella forma fosforana, la forma ylide è spesso usata perché mostra il carbanio nucleofilo.

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Meccanismo della formazione di ilide

La coppia di elettroni solitari sulla fosfina attacca il carbonio elettrofilo di un alogenuro alchilico come parte di un S Questo forma un legame P-C mentre espelle l'alogeno lasciando il gruppo per creare un sale alchilfosfonio. Una base forte, il-butil-litio, deprotona l'idrogeno acido del sale alchilfosfonio per creare un reagente di Wittig di iluro.

Fase 1: reazione SN2

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Fase 2: deprotonazione

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ESEMPIO

Ilidi in sintesi

Poiché una reazione SN2 viene utilizzata nella sintesi degli ilidi, i metil e gli alogenuri primari hanno le migliori prestazioni. Si possono utilizzare anche alogenuri secondari, ma i rendimenti sono generalmente inferiori. Questo dovrebbe essere considerato quando si pianifica una via sintetica che coinvolge un reagente di Wittig sintetizzato.

Gli illidi sono in genere basi forti e sono protonati dall'acqua, dagli alcoli e da altri idrogeni acidi. Il contatto con l'acqua provoca la decomposizione degli illidi fosforici in idrocarburi e ossidi di fosfina, come indicato qui di seguito.

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La reazione di Wittig

Gli illidi di alchillidenofosforato (reattivi di Wittig) reagiscono con aldeidi o chetoni mediante addizione nucleofila, per dare alcheni sostituiti in una reazione chiamata reazione di Wittig. Questa reazione è stata sviluppata nel 1954 da George Wittig, che ha ricevuto il premio Nobel per questo lavoro nel 1979. A causa della sua affidabilità e ampia applicabilità, la reazione di Wittig è diventata uno strumento standard utilizzato nella sintesi organica per la preparazione degli alcheni.

Nella reazione di Wittig, un ilide (tipicamente il trifenilfosforo ilide), si aggiunge ad una aldeide o chetone per produrre un intermedio eterociclico a quattro elementi chiamato ossifosfano. L'intermedio ossafosfetano si decompone spontaneamente per produrre un alchene più un ossido di fosfina. La scissione del l'ossaphospetano in alchene e ossido di fosfina è esotermica e irreversibile.

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Prevedere il prodotto di una reazione di Wittig

In generale l'ossigeno carbonilico di un'aldeide o di un chetone è sostituito dal carbanio nucleofilo presente nel l'ilide, pur mantenendo il doppio legame. In primo luogo, convertire l'ossigeno nel materiale di partenza in un carbonio mantenendo il doppio legame. Questo carbonio rappresenta il carbonio nucleofilo nel l'ilide. Osservare quindi il reagente ilide ed osservare i due gruppi attaccati al carbonio nucleofilo. Poi trasferire questi al carbonio nudo nel doppio legame. Ci può essere qualche possibilità di creare isomeri E/Z e questo sarà discusso più avanti.

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Esempi di reazione di Wittig

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Meccanismo della reazione di Wittig

La fase meccanica iniziale per formare l'intermedio di ossapfosfano sembra avvenire attraverso vie diverse che dipendono dalla struttura dei reagenti e dalle esatte condizioni sperimentali. Una via comporta una [2+2] cicloaddizione tra l'ilide e il carbonile per formare direttamente l'ossafitano. Le integrazioni di tipo ciclodinamico, come questa, saranno discusse più dettagliatamente nella sezione 30.5.

In un altro meccanismo postulato, l'ilide subisce l'aggiunta nucleofila al gruppo carbonile, formando il legame carbonio-carbonio iniziale e creando una specie intermedia dipolare separata dalla carica chiamata betaina. La betaina subisce successivamente una chiusura ad anello per formare la struttura a quattro elementi oxaphospetane. Nella fase finale del meccanismo, l'oxaphospetano subisce l'eliminazione intramolecolare per dare un alchene e un ossido di trifenilfosfina.

Fase 1: attacco nucleofilo al doppio legame carbonilico

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Fase 2: Formazione dell'anello ossafosfetano a 4 elementi

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Fase 3: eliminazione intramolecolare

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Benefici della reazione di Wittig

Un vantaggio principale della sintesi di alchene mediante la reazione di Wittig è che la posizione del doppio legame è assolutamente fissa, contrariamente alle miscele spesso prodotte dalla disidratazione alcolica o da altre reazioni di eliminazione.

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Limitazioni della reazione di Wittig

Una limitazione della reazione di Wittig è la possibilità che si formino isomeri E e Z del l'alchene. Con gli ylidi semplici, il prodotto formato è solitamente principalmente l'isomero Z, anche se spesso si forma anche una quantità minore di isomero E. Se l'isomero E è il prodotto desiderato, si possono usare delle varianti della reazione di Wittig, come la modificazione di Schlosser che utilizza un ilide stabilizzato. È comune evitare la possibilità di formare un isomero E/Z utilizzando chetoni simmetrici o illidi simmetrici.

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Come già detto, il reagente di Wittig è generalmente derivato da una reazione SN2 con un alogenuro alchilico. La formazione di Ylide con la maggior parte degli alogenuri secondari è inefficiente. Per questo motivo, i reattivi di Wittig sono raramente usati per preparare gli alcheni tetrasubstituiti. Tuttavia, la reazione di Wittig è robusta e può tollerare la presenza di molti altri gruppi funzionali tra cui alcheni, anelli aromatici, eteri, alcoli e gruppi esteri. Anche i bis-iluri (contenenti due legami P=C) sono stati fabbricati e utilizzati con successo.

Sintesi degli alcheni utilizzando la reazione di Wittig

Quando si utilizza l'analisi retrosintetica per determinare la via preferita per sintetizzare un alchene, è importante ricordare che i reagenti di Wittig sono comunemente preparati utilizzando una reazione SN2. Per trovare i possibili reagenti di una reazione di Wittig, fendere il legame C=C nella molecola bersaglio per creare due pezzi. Mettere un ossigeno su un pezzo per creare un carbonile e un (Ph3)P sul l'altro pezzo per creare il reagente di Wittig. Ci sono due possibili combinazioni di questa separazione. Quello il cui reagente di Wittig ha il minor numero di gruppi alchilici sarà più facile da preparare per la reazione SN2 richiesta e rappresenterà la via preferita.

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La reazione di Wittig è comunemente usata nelle preparazioni dei prodotti farmaceutici e di altre sostanze chimiche commerciali. La fonte alimentare di vitamina A (β-Carotene) può essere sintetizzata mediante una reazione di Wittig utilizzando due equivalenti del l'ilide, β-ionilidene acetaldeide.

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6 ESERCIZI

Addizione nucleofila coniugata ad aldeidi e chetoni α, β-insaturi

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di

spiegare come il gruppo carbonilico che è presente in α , β ‑insaturi aldeidi e chetoni attivano il carbonio-carbonio doppio legame così che sia suscettibile all'attacco dei nucleofili;
scrivere equazioni per illustrare l'addizione di ammine, acqua e reagenti diorganorame di litio per α , β ‑insaturi aldeidi e chetoni;
identificare il prodotto formato dalla reazione di una data ammina primaria o secondaria con un dato α , β ‑insaturi aldeide o chetone;
identificare l'aldeide o il chetone, l'ammina primaria o secondaria, o entrambe, necessarie per preparare una data β ‑ammino aldeide o chetone;
identificare il prodotto formato dalla reazione di un α , β ‑insaturi aldeide o chetone con acqua;
identificare il prodotto formato dalla reazione di un dato α , β ‑insaturi aldeide o chetone con un dato reagente diorganorame di litio;
identificare α , β ‑insaturi aldeide o chetone, il reagente diorganorame di litio, o entrambi, necessari per preparare un dato prodotto attraverso un'addizione coniugata reazione.

Una delle più grandi e diverse classi di reazioni comporta aggiunte nucleofile ad un gruppo carbonile. I carbonili sono elettrofili a causa della polarità di legame creata dalla risonanza.

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Precedentemente in questo capitolo, abbiamo discusso un'aggiunta nucleophilic ai carbonili di carbonil chiamata un'aggiunta 1,2. Durante l'addizione 1,2 il nucleofilo si aggiunge al carbonio carbonile che è definito come una posizione. Successivamente, l'idrogeno si aggiunge al l'ossigeno carbonilico che ha considerato le due posizioni. In generale si aggiunge un atomo sia nella posizione 1 che in quella 2, giustificando il nome della reazione: addizione 1,2.

Reazione basica di addizione 1,2

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Un importante gruppo funzionale si crea quando un alchene viene posto in coniugazione con un carbonile. Questi carbonili coniugati sono chiamati enoni o carbonili α, β-insaturi. Il termine α si riferisce comunemente al carbonio adiacente a un carbonile e β al carbonio successivo nella catena.

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La coniugazione trasmette il carattere elettrofilo del carbonio carbonilico al carbonio β del doppio legame carbonilico α,β-insaturo. La struttura di risonanza mostrata di seguito mostra che l'atomo di ossigeno elettronegativo nei carbonili α,β-insaturi allontana gli elettroni dal carbonio β, rendendolo più elettrofilo di un tipico carbonio alchenico.

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Da questa forma di risonanza, dovrebbe essere chiaro che i nucleofili possono attaccare sia il carbonio carbonilico che quello del β-alchene. Queste due modalità di reazione sono chiamate rispettivamente addizione 1,2 e addizione 1,4. Un'addizione 1,4 è anche chiamata addizione coniugata.

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Reazione basica dell'addizione coniugata 1,4

Nell'addizione 1,4, un nucleofilo viene aggiunto al carbonio β del carbonile, mentre un idrogeno viene aggiunto al carbonio α del carbonile. Nel complesso, il carbonile non è influenzato dall'addizione nucleofila. È importante notare che questa reazione si verifica solo perché l'alchene è coniugato con un carbonile. L'utilità dell'addizione coniugata 1,4 è dimostrata dall'ampia varietà di nucleofili che possono essere aggiunti a carbonili insaturi α, β.

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Meccanismo generale per l'addizione coniugata 1,4

Il meccanismo inizia con il nucleofilo che attacca il carbonio β elettrofilo formando un legame singolo. I due elettroni del legame π dell'alchene vengono spinti sull'ossigeno carbonilico elettronegativo creando un enolato. Nella fase successiva l'enolato viene protonato per formare un enolo. Se il nucleofilo originale era neutro, questa addizione gli farà acquisire carica positiva. Si verificherà un trasferimento protonico che renderà il nucleofilo neutro e trasformerà l'enolato in un enolo. Se il nucleofilo originale era carico negativamente, questa protonazione si ottiene mediante la successiva addizione di una fonte protonica. Il prodotto della seconda fase del meccanismo mostra perché la reazione è chiamata addizione 1,4. Il nucleofilo si lega al carbonio β dell'alchene, che è considerato in posizione uno, e l'idrogeno si addiziona all'ossigeno carbonilico, che si trova in posizione quattro. Nel complesso, l'addizione avviene in posizione uno e quattro. Nella fase finale del meccanismo, l'enolo subisce una riorganizzazione per formare un carbonile durante un processo chiamato tautomerizzazione. La tautomerizzazione provoca il passaggio dell'idrogeno dall'ossigeno al carbonio β.

Fase 1: attacco nucleofilo

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Fase 2: Protonazione

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Fase 3: tautomerizzazione

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Previsione dei prodotti di un'addizione coniugata 1,4

In totale, l'addizione 1,4 avviene attraverso il legame alchenico del carbonile insaturo α,β. Il legame π dell'alchene viene scisso per formare due legami singoli, uno sul carbonio α e uno sul carbonio β. Durante l'addizione 1,4, il carbonio α del carbonile insaturo α,β forma un legame con un idrogeno, mentre il carbonio β forma un legame con il nucleofilo. Si ricordi che i nucleofili neutri in genere perdono un idrogeno durante l'addizione 1,4.

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Nucleofili che aggiungono 1,4 ai carbonili insaturi α, β

Idrossido

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Alcoli

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Tioli

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1° ammine

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2° ammine

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Cianuri

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HBr

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Esempi

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Addizione 1,2 vs 1,4

Se l'aggiunta di 1,2 o 1,4 ad un α, β insaturo dipende da più variabili ma è determinata soprattutto dalla natura del nucleofilo. Durante l'aggiunta di un nucleofilo c'è una concorrenza tra i prodotti di addizione della formazione 1,2 e 1,4. Se il nucleofilo è una base forte, come gli idruri metallici, sia le reazioni 1,2 che 1,4 sono irreversibili e quindi sotto controllo cinetico. Poiché le 1,2-aggiunte al gruppo carbonile sono veloci, ci si aspetterebbe di trovare una predominanza di 1,2-prodotti da queste reazioni. Se il nucleofilo è una base debole, come l'acqua, gli alcoli o le ammine, allora la possibile aggiunta di 1,2 è generalmente reversibile. Ciò significa che la concorrenza tra 1,2 e 1,4 è sotto controllo termodinamico. Nella maggior parte dei casi, il prodotto di 1,4-addizione domina perché il gruppo carbonile stabile è conservato.

Nucleofili che aggiungono 1,2 ai carbonili α, β-insaturi

Idruri metallici (LiAlH4)

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Reagenti di Grignard

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Reagenti organolitio

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Esempio

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Reagenti di Gilman

Un'altra importante reazione esibita dai reagenti organometallici è lo scambio di metalli. I reagenti organolitio reagiscono con ioduro rameoso per dare un reagente litio-diorganorame , spesso indicato come reagente di Gilman . Si ricordi che i reagenti organolitio si formano per reazione del litio metallico con un alogenuro organo. I reagenti litio-diorganorame sono considerati una fonte di carbanione come nucleofili simili ai reagenti di Grignard e organolitio. Tuttavia, la reattività dei reagenti di organocuprato di litio è leggermente diversa e questa differenza verrà sfruttata in diverse situazioni. I reagenti di organocuprato si ottengono dalla reazione di due equivalenti di un reagente organolitio e ioduro di rame (I) (CuI). Il reagente di organocuprato di litio creato agisce come fonte di R.

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Reazione generale

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Esempio

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Reazione di 1,4: addizione coniugata di reagenti di Gilman ad α, β chetoni insaturi

Reagenti al litio diorganorame, RCuLi, subiscono l'aggiunta di 1,4 coniugato quando reagiscono con α, β chetoni insaturi. L'uso di reagenti al litio diorganorame consente a un'ampia gamma di gruppi organici di subire questa addizione coniugata 1,4 tra cui alchil, aril e alchenil. Poiché si forma un legame C-C singolo, questa reazione è un metodo eccellente per l'aggiunta al carbonio di un chetone.

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Esempio

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Meccanismo per l'addizione coniugata 1,4 di reagenti al litio diorganorame per α, β-chetoni insaturi

Questo meccanismo è solo leggermente diverso dal meccanismo generale per l'addizione coniugata 1,4 descritto sopra. Il meccanismo inizia con l'aggiunta del l'anione nucleofilo diorganorame (R2Cu-) al carbonio elettrofilo β alchene formando un legame Cu-C. Il gruppo R del diorganorame viene quindi trasferito al carbonio β alchene con eliminazione di una specie neutra di organorame (RCu). Protonazione dello ione enolato seguita da tautomerizzazione crea il prodotto finale di addizione 1,4.

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Sintesi di chetoni mediante l'addizione coniugata di reagenti al litio diorganorame ai chetoni insaturi α, β

Quando si utilizza l'analisi retrosintetica per pianificare la sintesi di un chetone, ricordare che questa reazione permette la formazione di un legame C-C tra il terzo e il quarto carbonio lontano da un chetone. Il gruppo carbonile nella molecola bersaglio diventerà un α, β carbonile insaturo nel reagente probabile. Per determinare la struttura di un possibile reagente, si inizia con la rottura del C-C tra il terzo e il quarto carbonio lontano dal carbonile per creare due frammenti. Si prende il frammento che conserva il carbonile e si rimuove un idrogeno dal secondo carbonio e si collegano il secondo e il terzo carbonio con un doppio legame. Crea il reagente α, β carbonile insaturo. L'altro frammento diventerà il reagente di litio diorganorame. Ricordate che il reagente di litio diorganorame contiene due del gruppo R richiesto. Nota! Se il quarto carbonio lontano dal chetone nella molecola bersaglio è terziario o quaternario, possono esservi legami multipli che potrebbero essere scissi retrosinteticamente.

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3 ESERCIZI

Ossidazione di esanale per formare acido esanoico utilizzando il reagente di Tollens

'ossidazione aldeide con addizione nucleofila reversibile di acqua al carbonile per creare un gruppo gem-diolo funzionale.

Ossidazione del ciclopentanone per formare acido pentandioico