Utente:Sarabordin/Sandbox

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11.6 Reazioni Biologiche di Sostituzione

Obiettivo

Al termine di questa sezione, dovresti comprendere che i meccanismi SN1 e SN2 sono ben noti e fondamentali nella chimica biologica.

Gruppi Uscenti nelle Reazioni Biochimiche

Nelle reazioni biologiche, non è comune osservare gli alogenuri agire come gruppi uscenti. Infatti, al di fuori di alcuni organismi marini, gli alogeni sono piuttosto rari nelle molecole biologiche. I gruppi uscenti più comuni nelle reazioni biochimiche sono i fosfati, l’acqua, gli alcoli e i tioli.

In molti casi, il gruppo uscente viene protonato da un gruppo acido enzimatico nel momento stesso in cui avviene la rottura del legame. Ad esempio, lo ione idrossido (OH⁻) agisce raramente come gruppo uscente, in quanto troppo instabile (troppo basico). Di norma, l'ossigeno dell’idrossido viene protonato da un acido enzimatico durante la rottura del legame, generando una molecola d’acqua, molto più stabile, come gruppo uscente.

Tuttavia, più frequentemente, il gruppo ossidrilico (-OH) di un alcol viene convertito enzimaticamente in un estere fosfato, migliorando così le sue proprietà come gruppo uscente. Questo estere fosfato può assumere tre forme:

1. Monofosfato (esteri fosfati semplici),
2. Difosfato,
3. Nucleotidil monofosfato.

I fosfati, grazie alla delocalizzazione per risonanza della carica negativa sviluppata durante la rottura del legame, sono eccellenti gruppi uscenti.

Un esempio specifico si trova nella biosintesi dei nucleotidi del DNA. Qui, il gruppo -OH del ribofuranosio viene convertito in un difosfato, che costituisce un gruppo uscente molto più efficace. Il nucleofilo in questa reazione, simile a una SN1, è l’ammoniaca.

In ciascuno di questi casi, un alcol viene trasformato in un gruppo uscente molto più efficace, predisponendo così la molecola per una reazione di sostituzione nucleofila.

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Metiltransferasi SAM

Tra i più importanti esempi di reazioni SN2 in biochimica troviamo quelle catalizzate dalle metiltransferasi dipendenti da S-adenosilmetionina (SAM). Come visto nei capitoli 6 e 8, in queste reazioni un gruppo metilico viene trasferito dal SAM a un gruppo amminico della base nucleotidica adenosina, tramite una classica reazione SN2.

Un’altra reazione di metilazione dipendente da SAM è catalizzata dall’enzima catecol-O-metiltransferasi, in cui il substrato è l’epinefrina (adrenalina). In questo caso, il nucleofilo è un alcol, e non un’ammina, da cui il nome “O-metiltransferasi”.

In entrambi i casi, un residuo amminoacidico basico nel sito attivo dell’enzima è posizionato in modo da deprotonare il gruppo nucleofilo al momento dell’attacco, aumentandone così la nucleofilicità. L’elettrofilo è un carbonio metilico, il quale è facilmente attaccabile a causa della scarsa ingombrazione sterica e perché è legato a uno zolfo carico positivamente, che agisce sia da forte attrattore elettronico sia da eccellente gruppo uscente (il solfuro risultante è molto stabile).

Poiché il carbonio elettrofilo è un carbonio metilico, è improbabile un meccanismo SN1: un carbocatione metilico è altamente instabile. Possiamo quindi escludere un meccanismo stepwise SN1 e affermare con sicurezza che la reazione avviene via meccanismo SN2, con inversione di configurazione.

Tuttavia, poiché il carbonio metilico è achirale, l’inversione non è immediatamente osservabile. Per dimostrarla, è stato condotto un esperimento in cui il gruppo metilico del SAM è stato reso chirale tramite isotopi (idrogeno, deuterio, trizio). I risultati hanno mostrato una inversione di configurazione, confermando il meccanismo SN2.

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Sostituzione tramite Meccanismo di Addizione/Eliminazione Elettrofila

Un esempio di meccanismo di addizione/eliminazione elettrofila si trova nella reazione catalizzata da IPP isomerasi, un processo altamente reversibile con un rapporto di equilibrio IPP:DMAPP di circa 6:1.

Nel passaggio successivo della biosintesi degli isoprenoidi, i due isomeri (IPP e DMAPP), entrambi con 5 atomi di carbonio, si combinano per formare un prodotto a 10 atomi di carbonio: il geranil difosfato (GPP). Questo processo implica:

1. Ionizzazione dell’elettrofilo (il gruppo pirofosfato del DMAPP se ne va, formando un carbocatione allilico).
2. Addizione: il doppio legame tra C3 e C4 dell’IPP attacca il carbonio positivo del DMAPP, formando un nuovo legame C–C.
3. Eliminazione: viene astratto un protone, ristabilendo il doppio legame nel GPP.

L’enzima agisce selettivamente, rimuovendo il protone pro-R.

Successivamente, un’altra molecola di IPP può reagire con il GPP in modo simile per formare farnesil difosfato (FPP).

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SN1 o SN2? Analisi Meccanicistica

Come possiamo determinare se questi meccanismi sono SN1-like (con formazione di carbocationi intermedi) oppure concertati SN2?

Le reazioni di prenilazione proteica e di allungamento della catena degli isoprenoidi utilizzano lo stesso elettrofilo (es. DMAPP), ma differiscono per il nucleofilo:

• Nella prenilazione, è un tiolato, un nucleofilo molto forte → più SN2-like.
• Nell’allungamento della catena, è un doppio legame π → più SN1-like.

Per testare questa ipotesi, è stato condotto un esperimento usando substrati fluorurati di DMAPP e GPP. Se il meccanismo è SN1, i fluori (elettron-attrattori) destabilizzano il carbocatione e rallentano notevolmente la reazione. Se è SN2, l’effetto dovrebbe essere minimo.

I risultati con la FPP sintasi sono stati chiari:

• 1 fluoro: reazione rallentata di circa 60 volte,
• 2 fluori: reazione rallentata di circa 500.000 volte,
• 3 fluori: rallentamento di circa 3 milioni di volte.

(Referenza: J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3926)

Questi risultati confermano in modo convincente la presenza di un intermedio carbocationico, e dunque un meccanismo simile a SN1.

11.7: Reazioni di eliminazione - Regola di Zaitsev

Obiettivo

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di applicare la regola di Zaitsev per prevedere il prodotto principale in una reazione di eliminazione indotta da una base su un alogenuro asimmetrico.

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Termini chiave

Assicurati di saper definire e utilizzare correttamente il seguente termine:

• Regola di Zaitsev

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La Regola di Zaitsev

Quando un alogenuro alchilico reagisce con un nucleofilo o una base di Lewis, possono verificarsi due principali tipi di reazione:

1. Sostituzione, in cui il nucleofilo sostituisce un gruppo uscente sul carbonio elettrofilo.
2. Eliminazione, in cui il nucleofilo agisce come base e rimuove un idrogeno adiacente al gruppo uscente, portando alla formazione di un doppio legame.

Questi due meccanismi possono competere tra loro.

(Schema generico di una reazione di sostituzione ed eliminazione.svg)

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Introduzione

Il prefisso “regio-” indica che la formazione o rottura dei legami durante la reazione avviene in modo preferenziale secondo un orientamento specifico.

Quando un reagente contiene due o più gruppi distinti di idrogeni adiacenti, si possono ottenere alcheni costituzionalmente isomeri attraverso l’eliminazione.

La regola di Zaitsev, di natura empirica, serve a prevedere il prodotto principale delle reazioni di eliminazione. Essa afferma che:

“Il prodotto principale sarà l’alchene più stabile, ovvero quello con il doppio legame più sostituito.”

Questo è illustrato dagli esempi seguenti:

• La reazione del 2-bromobutano con idrossido di potassio in etanolo produce:
  • 20% di 1-butene (monosostituito)
  • 80% di 2-butene (disostituito)
• La reazione del 2-bromo-2,3-dimetilbutano con idrossido di potassio in etanolo produce:
  • 21% di 2,3-dimetil-1-butene (disostituito)
  • 79% di 2,3-dimetil-2-butene (tetrasostituito)

In entrambe le reazioni, l'uso di una base forte favorisce l’eliminazione rispetto alla sostituzione.

In ogni caso, sono presenti due gruppi di idrogeni adiacenti disponibili per l’eliminazione (colorati in blu e magenta).

Se la velocità di eliminazione fosse uguale per entrambi i gruppi, ci si aspetterebbe che il rapporto tra i prodotti riflettesse il numero di idrogeni coinvolti.

Ad esempio, nel 2-bromobutano:

• Ci sono tre idrogeni primari (magenta) e due secondari (blu).
• Statisticamente, ci si aspetterebbe un rapporto 3:2 tra 1-butene e 2-butene.
• Tuttavia, si osserva un rapporto 1:4 a favore del 2-butene.

Nel secondo esempio, la discrepanza è ancora più evidente:

• 6 idrogeni primari contro 1 terziario → eppure prevale il prodotto tetrasostituito.

Questo conferma che il prodotto con il doppio legame più sostituito è favorito, secondo la regola di Zaitsev.

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I Meccanismi E1, E2 ed E1cB

Le reazioni di eliminazione avvengono tramite tre meccanismi principali:

• E1
• E2
• E1cB

Tutti implicano la rottura dei legami C–H e C–X, ma in momenti differenti del meccanismo.

Ogni meccanismo può influenzare sottilmente i prodotti finali, come sarà discusso in seguito.

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Meccanismo E1

• Avviene in due stadi.
• Il legame C–X si rompe per formare un carbocatione intermedio.
• Una base rimuove un idrogeno β e gli elettroni formano il legame π dell’alchene.
• Il primo stadio è lento e determina la velocità della reazione.
• La cinetica è unimolecolare e di primo ordine rispetto al substrato.

(Meccanismo generale per E1.svg)

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Meccanismo E2

• Avviene in un singolo passaggio concertato.
• La base rimuove un idrogeno β mentre contemporaneamente:
  • Si forma il doppio legame
  • Il gruppo uscente lascia
• La reazione segue una cinetica del secondo ordine, dipendendo dalla concentrazione sia della base che del substrato.

(Meccanismo generale per E2.svg)

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Meccanismo E1cB

• Inizia con la deprotonazione di un idrogeno β da parte della base, formando un carbanione.
• Gli elettroni del carbanione si spostano per creare il legame π, causando la rottura del legame C–X.

(Meccanismo generale per E1cB.svg)

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Prevedere i Prodotti di una Reazione di Eliminazione

Nella maggior parte delle reazioni di eliminazione, il prodotto si forma attraverso:

1. Rottura del legame C–X dal carbonio elettrofilo
2. Rimozione di un idrogeno β
3. Formazione di un doppio legame tra i due carboni

Il tipo di meccanismo (E1, E2 o E1cB) ha un impatto minimo su questi passaggi.

Le differenze saranno analizzate in seguito.

Procedura per prevedere i prodotti:

1. Identifica il carbonio elettrofilo (quello legato al gruppo uscente)
2. Trova tutti gli idrogeni β (sui carboni adiacenti)
3. Per ogni gruppo distintivo di idrogeni:
   • Rompi il legame C–H
   • Rompi il legame C–X
   • Forma un doppio legame tra il carbonio β e quello elettrofilo
4. Confronta i prodotti ottenuti: quello con il doppio legame più sostituito sarà il prodotto principale.

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Esempio svolto 11.7.1

Domanda:

Quali sono i prodotti attesi dalla reazione dell’1-cloro-1-metilciclopentano con idrossido di potassio in etanolo?

Qual è il prodotto principale?

(Struttura con idrogeni β etichettati.svg)

Soluzione:

• Il carbonio elettrofilo è quello legato al cloro (in blu).
• I carboni adiacenti contengono due gruppi distinti di idrogeni β (in magenta e verde).

Prodotto 1

• Eliminazione degli idrogeni magenta → 1-metilciclopent-1-ene (trisostituito)

(Schema illustrato della formazione del prodotto.svg)

Prodotto 2

• Eliminazione degli idrogeni verdi → metilenciclopentano (disostituito)

(Schema illustrato della formazione del prodotto.svg)

Conclusione:

Confrontando i prodotti, il Prodotto 1 è più sostituito (3 sostituenti alchilici) rispetto al Prodotto 2 (2 sostituenti).

Pertanto, 1-metilciclopent-1-ene è il prodotto principale della reazione.

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Esercizio 11.7.1

1. Ignorando la stereochimica dell’alchene, indica i prodotti di eliminazione dei seguenti composti: a. 3-bromo-2,4-dimetilesano b. 3-cloro-2,3,5-trimetilottano c. (1-bromopropil)cicloesano
2. Prevedi il prodotto principale delle seguenti reazioni: a. (2-bromopropil)cicloesano con NaOEt b. 2-bromo-2-metilesano con NaOH c. 1-cloro-1-metilciclopentano con tBuOK

11.8: La Reazione E2 e l'Effetto Isotopico del Deuterio

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• Scrivere il meccanismo di una tipica reazione E2.
• Schizzare lo stato di transizione di una tipica reazione E2.
• Discutere le prove cinetiche che supportano il meccanismo proposto per la reazione E2.
• Discutere la stereochimica di una reazione E2 e spiegare perché la geometria anti periplanare è preferita.
• Determinare la struttura dell'alchene prodotto dalla reazione E2 di un substrato contenente due atomi di carbonio chirali.
• Descrivere l'effetto isotopico del deuterio e discutere come può essere usato per fornire prove a supporto del meccanismo E2.

Parole Chiave

Assicurati di poter definire e usare nel contesto le parole chiave elencate qui sotto:

• anti periplanare
• effetto isotopico del deuterio
• reazione E2
• periplanare
• syn periplanare

Appunti di Studio

Una reazione E2 è una reazione di eliminazione bimolecolare; quindi, due molecole sono coinvolte nel passo determinante della velocità. In questa sezione, ci concentriamo sulle reazioni E2 che coinvolgono un alchile alogenuro e una base.

Usa modelli molecolari per aiutarti a comprendere la differenza tra syn periplanare e anti periplanare e per apprezzare perché le eliminazioni E2 sono stereospecifiche.

Nota che quando si usa il deuterio, l'effetto isotopico cinetico (KIE) è chiamato effetto isotopico del deuterio. Un legame C–H è circa 5 kJ/mol più debole di un legame C–D. Quindi, se il passo determinante della velocità implica la rottura di questo legame, come avviene nello stato di transizione della reazione E2, ci sarà una differenza sostanziale nelle velocità di reazione quando si confrontano gli analoghi deuterati e non deuterati. Infatti, la reazione di 2-bromopropano con etossido di sodio (NaOEt) è 6,7 volte più veloce rispetto al suo equivalente deuterato, fornendo prove a supporto di un meccanismo E2.

Introduzione

La reazione E2, eliminazione bimolecolare, fu proposta negli anni '20 dal chimico britannico Christopher Kelk Ingold. Le reazioni E2 si osservano tipicamente con alogenuro di alchile secondari e terziari, in presenza di una base (OH-, RO-, R2N-). Per un alogenuro primario affinché avvenga una reazione E2 è solitamente necessaria una base stericamente impedita. I prodotti di una reazione E2 seguono la regola di Zaitsev, l'alchene più sostituito è di solito il prodotto principale.

Meccanismo E2

Il meccanismo E2 avviene in un singolo passo concertato. La velocità con cui questo meccanismo avviene segue una cinetica di ordine due e dipende dalla concentrazione sia della base che dell'alogenuro di alchile. La base rimuove un idrogeno da un carbonio adiacente al carbonio con il gruppo uscente. Gli elettroni del legame H-C rotto si spostano a formare il legame pi del prodotto neutro alchene. In questo processo, il legame C-X si rompe, causando la rimozione del gruppo uscente. Complessivamente, durante questa reazione, una coppia di elettroni viene trasferita dalla base al gruppo uscente.

(Foto: Mechanism_2.svg)

Stato di Transizione della Reazione E2

Poiché si prevede che la reazione E2 segua un meccanismo concertato, ci si aspetta un solo stato di transizione nel suo diagramma energetico.

(Foto: clipboard_e61e779a0fdd0f1c2dce24e47fa2aa7e2.png)

Quando la base inizia a rimuovere un idrogeno adiacente al gruppo uscente, si sta formando un H-B e un legame H-C è in fase di rottura. Allo stesso tempo, si forma un legame C=C pi e il legame C-X si rompe. Durante questa reazione, un set di elettroni e una carica negativa vengono trasferiti dalla base al gruppo uscente. Questo è rappresentato da una parziale carica negativa presente sia sulla base che sul gruppo uscente nello stato di transizione.

(Foto: Transition State.png)

Prove per il Meccanismo E2 e lo Stato di Transizione

Studi cinetici delle reazioni E2 mostrano che esse sono di ordine due e seguono la legge della velocità:

velocità = k[RX][Base].

Questi dati sono coerenti con il meccanismo bimolecolare previsto per l'E2, che include sia l'alogenuro di alchile che la base partecipanti al passo determinante della velocità.

Ulteriori prove per il meccanismo previsto della reazione E2 sono state fornite da esperimenti che coinvolgono l'effetto isotopico del deuterio (DIE). L'effetto isotopico del deuterio (DIE) è un fenomeno associato a molecole in cui gli atomi di idrogeno (H) sono stati sostituiti isotopicamente con atomi di deuterio (D), mostrando velocità di reazione differenti. L'energia di dissociazione del legame C-D è circa 5 kJ/mol più forte rispetto a quella del legame C-H. Questa differenza di energia porta a una riduzione della velocità della reazione se la sostituzione con deuterio avviene in un sito di rottura del legame nel passo determinante della velocità di una reazione. Se il passo limitante della velocità implica la rottura di questo legame, come avviene nello stato di transizione della reazione E2, ci sarà una notevole diminuzione delle velocità di reazione quando si confrontano gli analoghi deuterati e non deuterati. In effetti, la reazione di 2-bromopropano con etossido di sodio (NaOEt) è 6,7 volte più veloce del suo equivalente deuterato, fornendo prove che il legame C-H si rompe durante il passo determinante della velocità nel meccanismo E2.

(Foto: Mechanism 1.png)

Un'ulteriore prova a supporto del meccanismo E2 si ha quando si considera la stereochimica dei prodotti di eliminazione. Nello stato di transizione del meccanismo E2, due atomi di carbonio subiscono una riibridazione da sp3 a sp2 durante la formazione del legame π. Per una buona sovrapposizione orbitale durante questo cambiamento, tutti gli atomi coinvolti nella reazione, i due carboni, l'idrogeno e il gruppo uscente devono trovarsi tutti sullo stesso piano, ovvero periplanare. Esistono due modi in cui questa geometria può essere raggiunta: syn-periplanare, dove l'idrogeno e il gruppo uscente sono dallo stesso lato del legame C-C, e anti-periplanare, dove l'idrogeno e il gruppo uscente sono su lati opposti del legame C-C. Per ottenere una geometria syn-periplanare, i sostituenti attaccati al legame C-C devono adottare una conformazione eclissata, energeticamente sfavorevole. La barriera energetica per l'orientamento syn è tale che le eliminazioni syn sono raramente osservate nelle reazioni E2. Le eliminazioni E2 si verificano tipicamente dalla conformazione anti-periplanare, in quanto questa è la conformazione più stabile grazie alla disposizione sfalsata dei sostituenti attaccati al legame C-C.

(Foto: Newman 1.svg)

Quando si osserva lo stato di transizione del meccanismo E2 nella conformazione anti-periplanare, gli orbitali ibridi sp3 che costituiscono i legami sigma C-H e C-X sono sullo stesso piano. Quando questi due atomi di carbonio subiscono una riibridazione da sp3 a sp2, gli orbitali p che formano il legame π avranno anche una buona sovrapposizione.

(Foto: obital overlap.svg)

Le conseguenze stereochimiche delle molecole reagenti che ottengono la geometria anti-periplanare prima delle reazioni E2 sono state osservate in numerosi esperimenti e forniscono ulteriori prove del meccanismo proposto. Ad esempio, il (2S, 3R)-2-bromo-2,3-difenilbutano forma solo il (Z)-2,3-difenil-2-butene come prodotto dell'eliminazione E2. Per formare l'isomero alchene Z, il materiale di partenza deve ottenere la geometria anti-periplanare preferita per le reazioni E2.

(Foto: Newman 2.png)

Non si forma alcun prodotto isomerico E dell'alchene poiché i materiali di partenza dovrebbero ottenere una geometria sfalsata syn-periplanare. La geometria syn-periplanare verrebbe trasferita allo stato di transizione, rendendolo più alto in energia e più difficile da formare. Il fatto che si formi solo l'isomero Z fornisce ulteriori prove che la reazione E2 avviene in un unico passo bimolecolare.

(Foto: Newman 3.png)

Predire il Prodotto Stereochimico delle Reazioni E2

Le reazioni E2 richiedono un gruppo uscente e un idrogeno su un carbonio adiacente al carbonio con il gruppo uscente. Per i composti non ciclici, il legame C-C può solitamente subire una rotazione libera per posizionare i legami C-X e C-H in posizione anti-periplanare l'uno rispetto all'altro. Considerazioni stereochimiche entrano in gioco quando entrambi i carboni nel legame C-C sono chirali. Quando questi carboni sono achirali, ma contengono gli altri requisiti per una reazione E2, vengono generalmente prodotti prodotti privi di stereochimica.

(Foto: Example 1.svg)

Determinare i Prodotti Cis e Trans nelle Reazioni di Eliminazione

Comprendere che le reazioni E2 richiedono una geometria anti-periplanare può spiegare come isomeri di alchene cis e trans possano formarsi come prodotti. Questo avviene come un'importante eccezione alla regola secondo cui gli stereoisomeri si formano come prodotti di eliminazione solo quando entrambi i carboni nel legame C-C che forma l'alchene sono chirali.

(Foto: Example A.svg)

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Esercizio 11.8.1

1. Qual è il prodotto della seguente molecola in una reazione E2? Qual è la stereochimica?

(Foto: 11-8qu.png)

Risposta

La stereochimica è ( Z ) per la reazione.

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11.9: La Reazione E2 e la Conformazione del Cicloesano

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• Identificare le disposizioni anti-periplanare degli atomi nei cicloesani sostituiti.
• Determinare quale conformazione del cicloesano genererà una specifica disposizione anti-periplanare.

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Requisiti Stereochimici della Reazione E2

Le reazioni di eliminazione E2 di alcuni alogenuri cicloalchilici isomerici mostrano velocità e regioselettività insolite, che possono fornire importanti prove a supporto del fatto che l'orientamento anti-periplanare è la disposizione preferita delle specie reagenti nello stato di transizione della reazione E2. A differenza delle strutture a catena aperta, i composti ciclici generalmente limitano l'orientazione spaziale dei sostituenti sul ciclo a un numero relativamente ridotto di disposizioni. I composti utilizzati in questa sezione hanno tutti anelli a sei membri, quindi per ottenere l'orientamento anti-periplanare richiesto per la reazione E2, sia il cloro che l'idrogeno adiacente devono assumere una conformazione assiale.

[Foto: Newman projections.svg]

Nel caso del composto 2-metil-1-clorocicloesano, gli isomeri cis e trans hanno tassi di reazione distintamente diversi e formano prodotti preferiti diversi. Ad esempio, il trans-2-metil-1-clorocicloesano reagisce con KOH alcolico a una velocità molto più lenta rispetto al suo isomero cis. Per il trans-2-metil-1-clorocicloesano, per ottenere una conformazione a sedia che posizioni il sostituente cloro nella disposizione assiale richiesta per l'eliminazione E2, anche il sostituente metile è costretto a posizionarsi in una posizione assiale. Avere entrambi i sostituenti nella posizione assiale rende questa conformazione a sedia dell'isomero trans molto meno stabile e presenta una barriera energetica che deve essere superata affinché avvenga una reazione E2. Quando il cis-2-metil-1-clorocicloesano assume una conformazione a sedia che posiziona il suo sostituente cloro in una disposizione assiale, il sostituente metile è costretto in una posizione equatoriale. Avere un sostituente in posizione assiale e l'altro in posizione equatoriale rende questa conformazione a sedia dell'isomero cis più stabile e quindi più facile da formare. Di conseguenza, i tassi di reazione E2 con l'isomero trans sono più lenti rispetto a quelli con l'isomero cis.

Inoltre, il prodotto della reazione di eliminazione E2 dell'isomero trans è il 3-metilcicloesene (non previsto dalla regola di Zaitsev), mentre l'isomero cis dà il 1-metilcicloesene come prodotto preferito (come previsto dalla regola di Zaitsev). L'isomero trans ha solo un idrogeno adiacente che può ottenere una disposizione assiale insieme al cloro. L'idrogeno adiacente che porterebbe a un prodotto 1-metilcicloesene non può ottenere l'orientamento diaxiale, anti-periplanare con il cloro, quindi non può avvenire una reazione E2. Questo fa sì che il 3-metilcicloesene sia il prodotto preferito dell'eliminazione E2 dell'isomero trans, dimostrando che il requisito dell'orientamento anti-periplanare nella reazione E2 è più importante per determinare i prodotti di questa reazione rispetto alla regola di Zaitsev.

Nell'isomero cis, l'atomo di cloro più piccolo assume una posizione assiale nella conformazione a sedia più stabile e qui ci sono due idrogeni adiacenti in posizione assiale. Rimuovendo uno di questi idrogeni si forma il prodotto 3-metilcicloesene, mentre rimuovendo l'altro idrogeno si forma il 1-metilcicloesene. Qui la regola di Zaitsev determina che l'alchene più sostituito, 1-metilcicloesene, è il prodotto preferito.

[Foto: Example1.svg]

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Esercizio Lavorato 11.9.1

Domanda:

Quale isomero ci si aspetta che subisca l'eliminazione E2 più rapidamente: il cis o il trans-1-bromo-4-tert-butilcicloesano? Spiega la tua risposta.

Risposta:

Nel caso degli isomeri di 1-bromo-4-tert-butilcicloesano, il gruppo tert-butile è così grande che assumerà sempre una disposizione equatoriale, lasciando il bromo in posizione assiale nell'isomero cis e equatoriale nell'isomero trans. A causa della simmetria, i due idrogeni adiacenti assiali nell'isomero cis reagiscono ugualmente con la base, risultando in una rapida eliminazione che porta allo stesso alchene (in realtà una miscela racemica). Questo riflette l'orientamento anti fisso di questi idrogeni rispetto all'atomo di bromo. Per assumere una conformazione con bromo in posizione assiale, l'isomero trans deve tollerare seri distorsioni da affollamento. Tali conformatori sono quindi presenti in concentrazione estremamente bassa, e la velocità di eliminazione è molto lenta. Infatti, la sostituzione da parte dell'anione idrossido predomina in questa situazione.

[Foto: Example2.svg]

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Esercizio 11.9.2

Domanda:

Quale dei seguenti composti reagirà più rapidamente in una reazione E2: trans-1-bromo-2-isopropilcicloesano o cis-1-bromo-2-isopropilcicloesano?

Risposta:

L'isomero cis reagirà più rapidamente rispetto al trans. L'isomero cis ha due idrogeni perpendicolari che possono essere eliminati contemporaneamente.

[Foto: 11.9.png]

11.10: Le Reazioni E1 ed E1cB

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• Scrivere il meccanismo per una tipica reazione E1.
• Spiegare perché l'eliminazione E1 spesso accompagna la sostituzione SN1.
• Scrivere un'equazione per descrivere la cinetica di una reazione E1.
• Discutere la stereochimica delle reazioni E1.
• Spiegare la mancanza dell'effetto isotopico del deuterio nelle reazioni E1.

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Termini Chiave

Assicurati di poter definire e usare nei contesti appropriati i seguenti termini:

• Reazione E1
• Reazione E1cB

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Appunti di Studio

L'abbreviazione E1 sta per "eliminazione unimolecolare"; ossia, una reazione E1 è una reazione di eliminazione in cui solo una specie è coinvolta nel passo determinante della velocità.

L'Eliminazione Unimolecolare (E1) è una reazione in cui la rimozione di un sostituente HX porta alla formazione di un doppio legame. È simile alla reazione di sostituzione nucleofila unimolecolare (SN1) in vari aspetti, uno dei quali è la formazione di un intermedio carbocationico. Inoltre, l'unico passo determinante (lento) è la dissociazione del gruppo uscente per formare un carbocatione, da cui il nome unimolecolare. Poiché queste due reazioni si comportano in modo simile, competono tra loro. Molte volte entrambe le reazioni avvengono simultaneamente per formare diversi prodotti da una singola reazione. Tuttavia, una può essere favorita rispetto all'altra tramite il controllo termodinamico. Sebbene l'eliminazione comprenda due tipi di reazioni, E1 ed E2, ci concentreremo principalmente sulle reazioni E1 con qualche riferimento alle E2.

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Reazione Generale E1

Una reazione E1 implica la rimozione del gruppo uscente alogeno, seguita dalla deprotonazione di un idrogeno adiacente per produrre un prodotto alchene. Per realizzare questo passaggio è necessario un base di Lewis.

[Foto: E1 example1.svg]

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Meccanismo

Il meccanismo inizia con la rimozione spontanea del gruppo uscente. Il gruppo uscente rimuove anche gli elettroni dal legame C-Br, rendendo il carbonio legato un carbocatione. Come nel meccanismo SN1, il primo passo del meccanismo E1 è lento, rendendolo il passo determinante della velocità. Ciò rende la cinetica della reazione E1 unimolecolare e di primo ordine rispetto al substrato. Successivamente, una base di Lewis (B-) deprotona un idrogeno adiacente al carbocatione. Gli elettroni del legame C-H sono donati al legame C-C adiacente, formando un doppio legame. A differenza delle reazioni E2, che richiedono che il protone adiacente sia anti rispetto al gruppo uscente, le reazioni E1 richiedono solo un idrogeno adiacente. Questo perché il gruppo uscente ha già lasciato la molecola per formare un carbocation trigonal-planare, achirale.

[Foto: E1 mechanism1.svg]

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Prove a Supporto del Meccanismo E1

La principale prova a supporto del meccanismo E1 è il fatto che le reazioni E1 seguono cinetiche di primo ordine, il che è coerente con il meccanismo che contiene una dissociazione unimolecolare come passo determinante della velocità. Un altro elemento di prova si trova nel fatto che le reazioni E1 non mostrano alcun effetto isotopico del deuterio. Esperimenti hanno mostrato che non c'è differenza nella velocità di reazione quando vengono utilizzati substrati deuterati e non deuterati. Questo è coerente con il meccanismo E1 perché un legame C-H non viene rotto nel passo determinante della velocità.

Infine, poiché il cloro e l'idrogeno vengono rimossi in passaggi diversi, il meccanismo delle reazioni E1 prevede che non siano necessarie le geometrie anti-periplanare richieste nelle reazioni E2. Le reazioni E1 non hanno le restrizioni geometriche delle reazioni E2 discusse nelle sezioni 11-8 e 11-9. In una sezione precedente, è stato mostrato che il trans-1-cloro-2-metilcicloesano era capace di formare solo il prodotto 3-metilcicloesene durante una reazione E2 a causa delle restrizioni anti-periplanare. Quando lo stesso substrato è reagito in condizioni E1, due prodotti di eliminazione (1-metilcicloesene e 3-metilcicloesene) sono prodotti. Nel substrato, l'idrogeno contrassegnato in verde non può ottenere la geometria anti-periplanare con il gruppo uscente Cl. Tuttavia, sotto condizioni E1, l'idrogeno e il cloro vengono eliminati, nonostante la mancanza di geometria anti-periplanare, per formare il 1-metilcicloesene.

[Foto: Example1.svg]

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Reattività degli Alogenoalcani nelle Reazioni E1

Poiché le reazioni E1 creano un intermedio carbocationico, la reattività degli alogenoalcani verso la reazione E1 rispecchia quella delle reazioni SN1.

[Foto: Stability.png]

Come ci si aspetta, i carbocationi terziari sono favoriti rispetto ai secondari, primari e metilici. Questo è dovuto al fenomeno della iperconiugazione, che essenzialmente consente a un legame C-C o C-H vicino di interagire con l'orbitale p del carbonio per portare gli elettroni a uno stato di energia inferiore. Questo ha un effetto stabilizzante sulla molecola nel suo complesso. In generale, i carbocationi primari e metilici non procedono attraverso il percorso E1 per questa ragione, a meno che non ci sia un meccanismo di riarrangiamento del carbocatione che sposti la carica positiva su un carbonio più stabile. I carbocationi secondari e terziari formano carbocationi più stabili, quindi le reazioni E1 avvengono rapidamente su questi atomi.

I carbocationi secondari possono essere soggetti al percorso di reazione E2, ma ciò avviene generalmente in presenza di una base forte. L'aggiunta di una base debole alla reazione sfavorisce E2, spingendo essenzialmente verso il percorso E1. In molte istanze, la solvolisi si verifica invece di usare una base per deprotonare. Questo significa che si aggiunge calore alla soluzione, e il solvente stesso deprotona un idrogeno. Il mezzo può anche influenzare il percorso della reazione. I solventi polari protici possono essere usati per ostacolare i nucleofili, quindi sfavorendo le reazioni E2/SN2.

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La Connessione tra Reazioni SN1 e E1

I meccanismi E1 e SN1 iniziano entrambi con il passo determinante della velocità, che è la rimozione unimolecolare di un gruppo uscente per formare un intermedio carbocationico. Condividendo lo stesso passo determinante della velocità, gli alogenoalcani producono sia i prodotti di sostituzione SN1 che quelli di eliminazione E1 ogni volta che sono reagiti con nucleofili non basici in un solvente protico. Ad esempio, l'idrolisi del cloruro di tert-butile in una soluzione di acqua ed etanolo dà una miscela di 2-metil-2-propanolo (60%) e 2-metilpropene (40%) a una velocità indipendente dalla concentrazione di acqua.

[Foto: E1 and SN1 Reaction.svg]

Per produrre il prodotto alcolico, l'acqua attacca il carbocatione come nucleofilo come parte di una reazione SN1. Per produrre il prodotto alchene, l'acqua agisce come base e deprotona un idrogeno adiacente come parte di una reazione E1. Come ci si aspetta, i meccanismi delle due reazioni hanno caratteristiche simili. Entrambe mostrano cinetiche di primo ordine; nessuna delle due è molto influenzata da un cambiamento nel nucleofilo/base; e entrambe sono relativamente non stereospecifiche.

[Foto: E1 and SN1.svg]

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Riassunto

Quando gli intermedi carbocationici sono formati, ci si può aspettare che reagiscano ulteriormente in uno o più dei seguenti modi:

• Il catione può legarsi a un nucleofilo per dare un prodotto di sostituzione.
• Il catione può trasferire un protone adiacente a una base, dando un prodotto alchene.
• Il catione può riarrangiarsi in un carbocatione più stabile, e quindi reagire secondo il metodo #1 o #2.

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Confronto tra Meccanismi E1 ed E2

Quando si considera se una reazione di eliminazione sia probabile che avvenga tramite un meccanismo E1 o E2, dobbiamo considerare tre fattori:

1. La base: le basi forti favoriscono il meccanismo E2, mentre le reazioni E1 richiedono solo una base debole.
2. Il solvente: solventi ionizzanti buoni (polari protici) favoriscono il meccanismo E1 stabilizzando l'intermedio carbocationico.
3. L'aloalcano: gli alogenoalcani primari sono l'unica struttura utile per distinguere tra i percorsi E2 ed E1. Poiché non si formano carbocationi primari, è possibile solo il meccanismo E2.

Alla fine, se il meccanismo di eliminazione è E1 o E2 non è molto importante, poiché il prodotto è lo stesso alchene. Dobbiamo ricordare, però, che la regola di Zaitsev determina sempre l'alchene più probabile da formare.

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[Tabella riassuntiva dei parametri di reazione E1 ed E2]

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La Reazione E1cB

Anche se le reazioni E1 tipicamente coinvolgono un intermedio carbocationico, la reazione E1cB utilizza un intermedio carbanionico. Un protone adiacente a un gruppo carbonilico viene rimosso utilizzando una base forte. Questo protone è acido perché l'anione risultante dalla base coniugata è stabilizzato dalla delocalizzazione sul gruppo carbonilico. Questo anione provoca l'espulsione di un gruppo uscente adiacente per creare un alchene che è coniugato con il carbonile, chiamato enone. Questa reazione è generalmente utilizzata quando è coinvolto un gruppo uscente scarso, come l'idrossido, che rende difficili le reazioni E1 ed E2 dirette. La reazione è successivamente utilizzata in una reazione chiamata condensazione aldolica che verrà discussa nella Sezione 23-3.

[Foto: Generic_Enone_Formation.png]

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Meccanismo E1cB

Il meccanismo inizia con la base che rimuove un idrogeno per formare un anionico di alcolato. L'alcolato riforma il legame carbonile C=O promuovendo l'eliminazione dell'alcol OH come gruppo uscente che riforma il catalizzatore della base. Sebbene l'eliminazione catalizzata dalla base di alcoli sia rara, accade in questo caso in parte a causa della stabilità del prodotto enone coniugato.

[Foto: Mechanism_step_1.svg]

[Foto: Mechanism_step_2.svg]

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Esercizio 11.10.1

1. Prevedi il meccanismo di eliminazione dominante (E1 o E2) per ciascuna delle reazioni riportate di seguito. Spiega il tuo ragionamento.

[Foto: ch_7_sect_18_exer_1_question.png]

1. Specifica le condizioni di reazione per favorire il meccanismo di eliminazione indicato.

[Foto: ch_7_sect_18_exer_3_question.png]

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Risposta

1. [Foto: ch_7_sect_18_exer_1_solution.png]

a) Base forte, come l'idrossido, un alcolato o equivalente.

b) Acqua o alcool o base debole con calore.

c) Base forte, come l'idrossido, un alcolato o equivalente.

11.11: Reazioni di eliminazione biologica

Obiettivo

Dopo aver completato questa sezione, dovresti aver compreso che i meccanismi E1, E2 ed E1cB esistono e sono ben documentati nella chimica biologica.

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Reazioni enzimatiche di tipo E1 ed E2

Sebbene la maggior parte delle reazioni biochimiche di β-eliminazione siano di tipo E1cb, sono note alcune reazioni enzimatiche di tipo E2 ed E1. Come per i meccanismi di sostituzione enzimatici SN2 e SN1 discussi nei capitoli 8 e 9, i modelli E2 ed E1 rappresentano due estremi meccanicistici possibili, e le reazioni di eliminazione enzimatiche reali possono collocarsi in una posizione intermedia.

In un'eliminazione ibrida E1/E2, ad esempio, la rottura del legame Cβ–X può essere abbastanza avanzata (ma non completa) prima che avvenga l’astrazione del protone – questo porterebbe alla formazione transitoria di una carica positiva parziale su Cβ, ma non si formerebbe un intermedio carbocationico discreto.

L’entità della carica positiva parziale che si sviluppa determina se ci si riferisce al meccanismo come “simile a E1” o “simile a E2”.

A sinistra un intermedio E1. Al centro lo stato di transizione "ibrido" E1/E2. A destra lo stato di transizione E2.

Una reazione nel percorso biosintetico dell’istidina fornisce un buon esempio di una fase di eliminazione biologica simile a E1 (ci riferiamo specificamente al primo passaggio della reazione sottostante, che forma l'enolo – il secondo passaggio è semplicemente una tautomerizzazione da enolo a chetone (sezione 13.1A)).

Immagine: image092a.png

Osserva che in questo meccanismo un’eliminazione E1cb non è possibile – non c’è un gruppo elettron-attrattore (come un carbonile) che possa stabilizzare l’intermedio carbanionico che si formerebbe se il protone fosse astratto per primo.

C’è però un gruppo donatore di elettroni (la coppia solitaria su un azoto) che può stabilizzare un intermedio caricato positivamente che si forma quando l’acqua lascia.

L’intermedio è un catione stabilizzato per risonanza.

Un altro buon esempio di reazione biologica simile a E1 è l’eliminazione del fosfato nella formazione del 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP), un intermedio nella sintesi degli amminoacidi aromatici.

Immagine: image094.png

Le evidenze sperimentali indicano che si sviluppa probabilmente una carica positiva significativa su Cβ del composto di partenza, implicando che la rottura del legame C–O è avanzata prima dell’astrazione del protone (nota i paralleli con l’eliminazione di Cope nella sezione precedente):

Immagine: image096.png

Il passo successivo nella via biosintetica degli acidi aromatici è anch’esso un’eliminazione, questa volta una eliminazione coniugata 1,6 piuttosto che una semplice eliminazione beta.

L’EPSP forma un intermedio che prosegue verso la formazione del corismato.

Un meccanismo simile a E1 (come illustrato sopra) è stato proposto per questo passaggio, ma altre evidenze suggeriscono che possa essere coinvolto un meccanismo a radicali liberi.

Anche se la maggior parte delle reazioni E1 ed E2 comportano l’astrazione di un protone, le eliminazioni possono anche includere un passaggio di decarbossilazione.

Immagine: image100.png

Il difosfato di isopentenile, il “blocco costruttivo” di tutti i composti isoprenoidi, è formato tramite una reazione di eliminazione-decarbossilazione.

Immagine: image102.png

Il fenilpiruvato, un precursore nella biosintesi della fenilalanina, deriva da una eliminazione-decarbossilazione coniugata 1,6.

Immagine: image104.png

11.12: Un Riassunto della Reattività – SN1, SN2, E1, E1cB ed E2

Obiettivi

Dopo aver completato questa sezione, dovresti essere in grado di:

• determinare se un substrato specifico è più probabile che subisca una reazione E1, E2, SN1 o SN2 in un dato insieme di condizioni;
• descrivere le condizioni in cui un dato substrato è più probabile che reagisca attraverso un meccanismo specifico (E1, E2, SN1 o SN2).

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Note di studio

Questa sezione riassume gran parte di quanto discusso nel capitolo. Si concentra su come un dato substrato si comporterà in condizioni specifiche, ma non tratta della stereochimica dei prodotti.

Avendo discusso i molti fattori che influenzano le reazioni di sostituzione nucleofila ed eliminazione degli alogenuri alchilici, dobbiamo ora considerare il problema pratico di prevedere l'esito più probabile quando un dato alogenuro alchilico viene fatto reagire con un dato nucleofilo. Come abbiamo notato in precedenza, ci sono molte variabili da considerare, la più importante delle quali è la sostituzione dell’alogenuro alchilico. Le reazioni SN2 favoriscono alogenuri alchilici con basso ingombro sterico come gli alogenuri metilici e primari. In generale, affinché una reazione SN1 o E1 abbia luogo, l’intermedio carbocationico deve essere relativamente stabile, come nel caso degli alogenuri terziari, secondari allilici o benzilici secondari.

La variabile successiva più importante per prevedere l'esito di una reazione è la natura del reagente nucleofilo.

• Nucleofili forti favoriscono la sostituzione SN2
• Basi forti, specialmente quelle ingombranti (come il tert-butile), favoriscono l'eliminazione E2
• Nucleofili deboli che sono anche basi deboli tendono a favorire le reazioni SN1 ed E1

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Buoni nucleofili che sono basi deboli:

I⁻, Br⁻, SCN⁻, N₃⁻, CH₃CO₂⁻, RS⁻, CN⁻, Ammine, ecc.

Buoni nucleofili che sono basi forti:

HO⁻, RO⁻

Poveri nucleofili che sono basi deboli:

H₂O, ROH, RSH

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Regole generali per prevedere una reazione

Considera questi punti nell’ordine indicato.

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Alogenuri alchilici metilici

• Avviene una sostituzione SN2 indipendentemente dal fatto che si usi un buon o cattivo nucleofilo

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Alogenuri alchilici primari ‍

• Avviene un’eliminazione E2 se si utilizza una base forte e ingombrante
• Avviene un’eliminazione E1cB se si usa una base forte e il gruppo uscente è a due atomi di carbonio da un gruppo carbonilico
• Avviene una sostituzione SN2 se si usa un buon nucleofilo

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Alogenuri alchilici secondari ‍

• Avviene un’eliminazione E1cB se si usa una base forte e il gruppo uscente è a due carboni da un carbonile
• Avviene una eliminazione E2 se si usa una base forte
• Avviene una reazione SN2 se si usa un buon nucleofilo che è una base debole in un solvente polare aprotico
• Avviene una reazione SN1 insieme a E1 se si usa un nucleofilo debole che è una base debole in un solvente protico

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Alogenuri alchilici terziari

• Avviene un’eliminazione E1cB se il gruppo uscente è a due carboni da un carbonile e si usa una base forte
• Avviene una eliminazione E2 se si usa una base forte
• Avviene una reazione SN1 insieme a E1 se si usa un nucleofilo debole e base debole in un solvente protico

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Esempio svolto 11.12.1

1. Per i seguenti casi, determinare il tipo di reazione e prevedere il/i prodotto/i.

a)

Exampl 1 Question .svg

b)

Example 2 Question .svg

c)

Example 3 Question .svg

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Risposta

a) Il substrato è un alogenuro secondario, quindi il prodotto è determinato dalla natura del nucleofilo. Il cianuro (-CN) è un buon nucleofilo e una base debole. Essendo una base debole, la reazione E2 non è favorita. Essendo però un buon nucleofilo, favorisce la SN2 rispetto alla SN1. Quindi la reazione preferita è SN2, e il prodotto sarà un nitrile.

Exampl 1 Answer .svg

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b) Il substrato è un alogenuro secondario. Il metossido (-OCH₃) è una base forte, quindi preferisce rimuovere un idrogeno, favorendo una eliminazione E2. Il prodotto sarà un alchene.

Example 2 Answer .svg

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c) Il substrato è un alogenuro secondario. Il metanolo (HOCH₃) è un nucleofilo debole e una base debole. Non può quindi favorire né SN2 né E2. La reazione avviene via SN1 e E1, dopo la formazione di un carbocatione intermedio.

Example 3 Answer .svg

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Esercizi 11.12.1

1. Identifica il meccanismo di reazione dominante (SN1, SN2, E1, o E2) e predici il prodotto principale per le seguenti reazioni:

a)

[immagine]

b)

[immagine]

c)

[immagine]

d)

[immagine]

e)

ch_7_sect_19_exercise_1_question.png

---

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Risposta

1)

ch_7_sect_19_exer_solution.png

2)

a) Cl⁻ ; buon nucleofilo

b) NaH ; base forte

c) t-BuO⁻ ; base forte

d) OH⁻ ; buon nucleofilo ; base forte

e) H₂O ; nucleofilo debole ; base debole

f) HS⁻ ; buon nucleofilo

g) MeOH ; nucleofilo debole ; base debole

3)

a) E2, SN1

b) SN2, E2

c) SN2

d) SN1, E1

e) E2, SN1

4)

a) [immagine]

b) [immagine]

c) [immagine]

d) [immagine]

e) [immagine]

5)

[vuoto]

6)

A – SN2

B – E1

C – SN1

D – E2

11.S: Reazioni degli Alogenuri Alchilici – Sostituzioni Nucleofile ed Eliminazioni (Riassunto)

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11.1 Introduzione

Gli alogenuro alchilici reagiscono come elettrofili e subiscono reazioni di sostituzione nucleofila ed eliminazione.

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11.2 La Scoperta delle Reazioni di Sostituzione Nucleofila

Alcune reazioni di sostituzione nucleofila invertono la stereochimica al carbonio reattivo.

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11.3 La Reazione SN2

I passaggi di reazione che coinvolgono due molecole nel passaggio determinante della velocità sono detti bimolecolari.

Un meccanismo di sostituzione in cui il nucleofilo entra contemporaneamente all'uscita del gruppo uscente, in un unico passaggio concertato, è detto SN2 – sostituzione nucleofila bimolecolare.

I meccanismi concertati SN2 avvengono tramite attacco posteriore, causando inversione al carbonio coinvolto.

La velocità delle reazioni SN2 dipende dalla concentrazione del nucleofilo e dell’alogenuro alchilico.

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11.4 Caratteristiche della Reazione SN2

• Le reazioni SN2 sono concertate.
• Substrati ingombrati stericamente riducono la velocità della reazione SN2.
• Uno stato di transizione è il punto di energia più alta nel percorso da reagenti a prodotti.
• Gruppi più grandi (es. alchili vs. idrogeni) causano maggiore repulsione sterica, rallentando la reazione.
• Gruppi con atomi ricchi di elettroni sono generalmente buoni nucleofili.
• In generale, basi più forti sono migliori nucleofili.
• Solventi polari aprotici aumentano la velocità delle SN2.
• Solventi polari protici la diminuiscono.
• Minore è la basicità del gruppo uscente, migliore è la sua capacità di lasciare.

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11.5 La Reazione SN1

Un meccanismo di sostituzione in cui il gruppo uscente si allontana nel primo passaggio, creando un carbocatione intermedio, seguito dall’ingresso del nucleofilo, è detto SN1 – sostituzione nucleofila unimolecolare.

Le reazioni SN1 avvengono tramite un meccanismo a più passaggi.

Il primo passaggio (dissociazione) è quello limitante.

Il nucleofilo non è coinvolto nel passaggio determinante della velocità, quindi la sua forza o concentrazione non influisce sulla velocità.

Il carbocatione intermedio è planare, quindi il nucleofilo può attaccare da entrambi i lati, portando a prodotti racemici.

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11.6 Caratteristiche della Reazione SN1

• I solventi polari aumentano la velocità delle reazioni SN1.
• Migliori gruppi uscenti aumentano la velocità delle reazioni SN1 e SN2.
• Per prevedere il meccanismo (SN1 vs. SN2) bisogna considerare:
  • Elettrofilo: primari → SN2, terziari/allelici/benzylici → SN1, secondari → dipende.
  • Nucleofilo: forti → SN2, deboli → SN1.
  • Solvente: aprotici polari → SN2, protici polari → SN1.

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11.7 Reazioni Biologiche di Sostituzione

Nelle reazioni biologiche, gli elettrofili possono essere diversi, ma i meccanismi sono simili.

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11.8 Reazioni di Eliminazione – Regola di Zaitsev

Il prodotto principale delle reazioni di eliminazione è quello con il doppio legame più sostituito. Questo è noto come regola di Zaitsev.

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11.9 La Reazione E2 e l’Effetto Isotopico del Deuterio

• Il meccanismo E2 è concertato, con la base che rimuove un protone mentre il gruppo uscente se ne va.
• Le basi forti e solventi polari aprotici sono richiesti.
• Gli effetti isotopici cinetici forniscono prove per meccanismi E2 (coinvolgimento della rottura C-H nel passaggio determinante della velocità).

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11.10 La Reazione E2 e la Conformazione del Cicloesano

Le reazioni E2 cicliche richiedono orientazione anti tra protone e gruppo uscente.

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11.11 Le Reazioni E1 e E1cB

• Le E1 iniziano con la partenza del gruppo uscente, formando un carbocatione, poi avviene la deprotonazione.
• Sono meccanismi a più passaggi.
• Gli elettrofili più sostituiti sono più reattivi.
• I prodotti Zaitsev sono preferiti, come nelle E2.
• Le reazioni E1 e SN1 condividono lo stesso intermedio e stesso step determinante, quindi avvengono spesso insieme.
• Le E1cB iniziano con la deprotonazione, formando un carbanione stabilizzato per risonanza, seguita dalla partenza del gruppo uscente.

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11.12 Reazioni Biologiche di Eliminazione

Esistono molti esempi importanti di eliminazioni biologiche.

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Competenze da Acquisire

• 11.1 Disegnare meccanismi SN1/SN2 con stereochimica corretta.
• 11.2 Spiegare quando si verificano SN1/SN2.
• 11.3 Descrivere/disegnare l’intermedio SN1 e lo stato di transizione SN1/SN2.
• 11.4 Scrivere le leggi della velocità per SN1/SN2.
• 11.5 Distinguere quale meccanismo è più probabile tra SN1/SN2.
• 11.6 Disegnare diagrammi energetici per SN1/SN2.
• 11.7 Spiegare come elettrofilo, nucleofilo, gruppo uscente e solvente influenzano i meccanismi.
• 11.8 Riconoscere usi delle sostituzioni ed eliminazioni nei sistemi biologici.
• 11.9 Disegnare meccanismi E1/E2 con stereochimica corretta.
• 11.10 Spiegare quando si verificano E1/E2.
• 11.11 Descrivere/disegnare l’intermedio E1 e stato di transizione E1/E2.
• 11.12 Scrivere leggi di velocità per E1/E2.
• 11.13 Distinguere quale meccanismo è più probabile tra E1/E2.
• 11.14 Disegnare diagrammi energetici per E1/E2.
• 11.15 Spiegare come gli effetti isotopici cinetici supportano un meccanismo.
• 11.16 Disegnare un meccanismo E1cB e spiegare quando è valido.
• 11.17 Distinguere tra SN1/SN2 ed E1/E2.

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Memorizzazione (MT)

• MT 11.1 Memorizzare l’ordine dei buoni gruppi uscenti.
• MT 11.2 Memorizzare quali solventi sono polari protici e polari aprotici.
• MT 11.3 Memorizzare l’ordine di stabilità dei carbocationi.

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Riassunto delle Reazioni

Sostituzioni Nucleofile

🧪 [Nucleophilic Substitutions.png]

Eliminazioni

🔥 [Eliminations.png]